เปิดเมนูหลัก

หน่วยรับกลิ่น

(เปลี่ยนทางจาก OR)
โครงสร้างของ rhodopsin ซึ่งเป็น G protein-coupled receptor ที่หน่วยรับกลิ่นจะมีโครงสร้างคล้าย ๆ
การจำแนก GPCR - Class A (Rhodopsin-like), Class B (Secretin-like), Class C (Glutamate Receptor-like), Others (Adhesion (33), Frizzled (11), Taste type-2 (25), unclassified (23)) หน่วยรับกลิ่นเป็นประเภทหนึ่งของ Class A[1]

หน่วยรับกลิ่น หรือ ตัวรับกลิ่น (อังกฤษ: Olfactory receptor ตัวย่อ OR) เป็นโปรตีนหรือหน่วยรับความรู้สึกซึ่งแสดงออกที่เยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทรับกลิ่น และมีหน้าที่ตรวจจับกลิ่น (คือสารประกอบที่มีกลิ่น) ซึ่งทำให้รู้กลิ่นได้ การทำงานของหน่วยรับกลิ่นจะจุดชนวนการถ่ายโอนกลิ่นเป็นกระแสประสาทภายในเซลล์ซึ่งส่งข้อมูลกลิ่นไปยังสมอง หน่วยรับกลิ่นเป็นสมาชิกที่คล้ายกับ rhodopsin ในชั้น A (class A rhodopsin-like) ของกลุ่มโปรตีน G protein-coupled receptor (GPCR)[2][3] โดยมีลำดับโปรตีนต่างหากภายในกลุ่มที่ไม่เหมือนกับสมาชิกของ GPCR อื่น ๆ[4] หน่วยรับกลิ่นเป็นหมู่ยีน (multigene) ที่มียีนถึง 800 ยีนในมนุษย์ และ 1,400 ในหนูหริ่ง[5] แต่ยีนเหล่านี้ไม่ได้เข้ารหัสโปรตีนคือไม่ได้ใช้งานได้ทุกยีน หนูหริ่งมียีน OR ที่เข้ารหัสโปรตีนถึง 1,035 ยีน เทียบกับมนุษย์ที่มีเพียงแค่ 387 ยีน[6]

การแสดงออกแก้ไข

ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง หน่วยรับกลิ่นจะอยู่ที่ทั้งซีเลียและไซแนปส์ของเซลล์ประสาทรับกลิ่น[7] โดยเซลล์รับกลิ่นหนึ่ง ๆ จะแสดงออกหน่วยรับกลิ่นประเภทเดียวเท่านั้น[8] และจะอยู่ในเยื่อบุผิวของทางเดินอากาศในมนุษย์ด้วย[9]

ในแมลง หน่วยรับกลิ่นจะอยู่ที่หนวดและอวัยวะรับสารเคมีอื่น ๆ[10]ตัวอสุจิยังแสดงออกหน่วยรับกลิ่นอีกด้วย ซึ่งเชื่อว่ามีบทบาทในการเคลื่อนที่ตอบสนองต่อสารเคมี (chemotaxis) เพื่อตรวจหาเซลล์ไข่[11]

ในหนูหริ่งแก้ไข

มีการศึกษาการวางระเบียบของหน่วยรับกลิ่นในหนูหริ่ง คือ ในหนูหริ่ง หน่วยรับกลิ่นหนึ่ง ๆ จะแสดงออกที่เยื่อรับกลิ่นที่แบ่งเป็นโซนคร่าว ๆ หลายโซน หน่วยแต่ละอย่างจะแสดงออกที่เซลล์รับกลิ่นประมาณ 5,000 ตัวที่กระจายไปโดยสุ่มภายในโซน ดังนั้น เซลล์ที่มีหน่วยรับกลิ่นต่างกันจะอยู่อย่างผสมผเสกัน โซนหนึ่ง ๆ อาจจะมีหน่วยรับกลิ่นหนึ่ง ๆ มากกว่าโซนอื่น ๆ แต่โซนหนึ่ง ๆ ก็จะมีหน่วยรับกลิ่นที่แสดงออกหลายประเภท แม้ว่าการแบ่งโซนเช่นนี้จะยังไม่ชัดเจนว่ามีเหตุทางวิวัฒนาการอย่างไร แต่เพราะโซนหนึ่ง ๆ จะส่งแอกซอนไปยังส่วนโดยเฉพาะ ๆ ของป่องรับกลิ่น นักวิชาการจึงเชื่อว่า นี่เป็นการวางรูปแบบโดยเฉพาะ ๆ ที่มีผลต่อการประมวลข้อมูลกลิ่น นอกจากนั้น การมีหน่วยรับกลิ่นในหลาย ๆ โซนก็มีผลว่า ความเสียหายต่อโซนหนึ่งจะไม่ทำลายการได้กลิ่นหนึ่ง ๆ โดยสิ้นเชิงเพราะยังมีหน่วยรับกลิ่นนั้น ๆ เหลืออยู่ในโซนอื่น ๆ[12]

โครงสร้างแก้ไข

 
โครงสร้างของ G protein-coupled receptor ทั่วไปซึ่งเป็นโปรตีนกลัวน้ำผ่านข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ 7 โดเมนซึ่งมีรูปเกลียว (seven-transmembrane helix structure)
 
แผนภาพสองมิติของ GPCR ทั่วไปใน Lipid Raft

เหมือนกับ G protein-coupled receptor (GPCR) อื่น ๆ หน่วยรับกลิ่นมีบริเวณไม่ชอบน้ำ 7 บริเวณที่น่าจะใช้เป็นโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ (transmembrane domain) ซึ่งมีรูปเกลียว (helix) งานศึกษา GPCR แสดงนัยว่า การผสมรวมกันของโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์จะสร้าง "กระเป๋า" ที่เป็นจุดยึดกับโมเลกุลกลิ่น และเนื่องจากลำดับกรดอะมิโนของโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์หลายตัวมีความหลากหลายมาก นักวิชาการจึงเชื่อว่า นี่อาจเป็นเป็นมูลฐานให้เกิดความหลากหลายของกระเป๋าที่สามารถจับกับลิแกนด์กลิ่นต่าง ๆ ได้[4]

ความรู้เรื่องลำดับโปรตีนหลัก ๆ ของหน่วยรับกลิ่นเป็นพัน ๆ ได้มาจากการศึกษาจีโนมของสิ่งมีชีวิตมากกว่าโหล ถึงแม้โดยเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 2016 ก็ยังไม่มีการแสดงโครงสร้างของ OR ให้ชัดเจน เหมือนกับ GPCR ๆ อื่น ยังไม่มีการแสดงโครงสร้างของหน่วยรับกลิ่นในระดับอะตอม และข้อมูลเกี่ยวกับโครงสร้างทั้งหมดก็มาจากแบบจำลองโดย homology modeling[13] คือลำดับโปรตีนของหน่วยรับกลิ่นจะเป็นเหมือนกับ class A GPCR ซึ่งอาจใช้จำลองโครงสร้างของหน่วยรับกลิ่นได้[14]

งานศึกษาปี 2015 แสดงว่า กลไกของการรู้จักลิแกนด์ แม้จะเหมือนกับ class A GPCR ที่ไม่ได้เป็นตัวรับกลิ่นอื่น ๆ แต่ก็ยังต้องอาศัยโปรตีนที่เฉพาะกับหน่วยรับกลิ่นเท่านั้น โดยเฉพาะในโดเมนรูปเกลียวที่หก[15]

มีลำดับโปรตีนที่เหมือนกันอย่างยิ่งใน 3/4 ของ OR ทั้งหมดที่เป็นจุดยึดไอออนโลหะแบบมีสามขา[16] นักวิชาการจึงเสนอสมมติฐานว่า OR จริง ๆ เป็น metalloprotein (น่าจะประกอบด้วยไออนสังกะสี ทองแดง และอาจจะแมงกานีส) ที่ทำหน้าที่เป็นจุดยึดโมเลกุลกลิ่นหลายอย่างโดยเป็น Lewis acid site งานปี ค.ศ. 1978 ได้เสนอว่า Cu (I) มีโอกาสเป็น metallo-receptor site ของระบบรู้กลิ่นมากที่สุด สำหรับสารระเหยกลิ่นแรงซึ่งเป็นลิแกนด์ที่สามารถจับกับโลหะโดย coordinate covalent bond ได้ดีด้วย (เช่น thiol)[17]

ต่อมางานศึกษาปี 2012 ก็ได้ให้หลักฐานกับสมมติฐานนี้สำหรับ OR ของหนูในกรณีเฉพาะ คือ MOR244-3 โดยแสดงว่า ทองแดงเป็นส่วนประกอบสำคัญในการตรวจจับ thiol และสารประกอบที่มีกำมะถันบางอย่าง คือเมื่อใช้สารเคมีจับกับทองแดงในจมูกหนูเพื่อไม่ให้หน่วยรับความรู้สึกมีใช้ ผู้ทำงานวิจัยก็ได้พบว่า หนูไม่สามารถตรวจจับ thiole ได้ แต่ผู้ทำงานวิจัยนี้ก็พบด้วยว่า MOR244-3 ไม่มีจุดยืดไอออนโลหะโดยเฉพาะดังที่เสนอโดยสมมติฐาน แต่กลับมีลักษณะที่ต่างกันใน EC2 domain[18]

 
กลไกการทำงานของ G-protein-coupled receptor ซึ่งคล้ายกับของหน่วยรับกลิ่น ให้เปลี่ยน "Hormone" เป็น "กลิ่น"

กลไกแก้ไข

แทนที่จะเข้ายึดกับลิแกนด์โดยเฉพาะ ๆ หน่วยรับกลิ่นแต่ละอย่างจะมีสัมพรรคภาพ (affinity) กับโมเลกุลกลิ่นต่าง ๆ ในระดับต่าง ๆ กัน ดังนั้น ในนัยกลับกัน โมเลกุลกลิ่นเดียวอาจจะยึดกับหน่วยรับกลิ่นจำนวนหนึ่งโดยมีสัมพรรคภาพในระดับต่าง ๆ กัน[19] ซึ่งขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางกายภาพ-เคมีเช่นปริมาตรของโมเลกุล[20]

หน่วยรับกลิ่นที่จับกับโมเลกุลกลิ่นจะทำให้เกิดการส่งสัญญาณเป็นลำดับภายในเซลล์ ซึ่งในที่สุดก็ทำให้เซลล์ลดขั้วแล้วส่งศักยะงานไปยังป่องรับกลิ่น[4] โดยรายละเอียดก็คือ เมื่อจับกับกลิ่นแล้ว หน่วยรับกลิ่นจะเปลี่ยนโครงสร้างแล้วเริ่มการทำงานของ G protein ภายในเซลล์รับกลิ่นซึ่งอยู่ที่ปลาย carboxyl ของหน่วยรับกลิ่น G protein (Golf และ/หรือ Gs)[21] ซึ่งเป็นประเภทที่เฉพาะต่อระบบรับกลิ่น ก็จะเริ่มการทำงานของเอนไซม์ adenylate cyclase III (ACIII) ซึ่งเป็นเอนไซม์เฉพาะในระบบรับกลิ่นเช่นกัน และเพิ่มการปล่อย cyclic AMP (cAMP) ซึ่งทำหน้าที่เป็น second messenger โดยอาศัยอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) cAMP ก็จะเปิดช่องไอออน cyclic nucleotide-gated ion channel ทำให้ไอออนแคลเซียม (Na+) และโซเดียม (Ca2+) ซึมเข้ามาในเซลล์ได้ แล้วทำให้เซลล์รับกลิ่นลดขั้ว (depolarized) นอกจากนั้น Ca2+ ที่เพิ่มขึ้นก็จะเปิดช่องไอออน Ca2+-gated Cl- channel ซึ่งขยายการลดขั้วของเซลล์ที่แพร่กระจายไปตามตัวเซลล์อย่างแพสซิฟจนถึงส่วน axon hillock ของตัวเซลล์ เป็นจุดที่สร้างศักยะงานอาศัยช่องไอออน voltage-regulated Na+ channel เพื่อส่งไปยังป่องรับกลิ่น[22]

ทั้งโปรตีน Golf และเอนไซม์ ACIII จะมีอยู่ที่ซีเลียและปุ่มเดนไดรต์ของเซลล์รับกลิ่นเท่านั้น ซึ่งเป็นการยืนยันว่าการรับรู้กลิ่นจะเริ่มที่ซีเลียของเซลล์รับกลิ่นเป็นจุดเบื้องต้น[22]

ในงานที่ตีความข้อมูลแบบถกเถียงกันไม่จบปี 2007 ผู้เขียนคาดว่า หน่วยรับกลิ่นจริง ๆ อาจจะรับรู้พลังงานสั่นในระดับต่าง ๆ ของโมเลกุลผ่านกลไก quantum coherence แทนที่จะรับรู้ลักษณะทางโครงสร้างของโมเลกุล[23] โดยมีหลักฐานแสดงว่า แมลงวันสามารถแยกแยะโมเลกุลกลิ่นสองอย่างที่ต่างกันโดยเพียงแค่ไอโซโทปไฮโดรเจน ซึ่งเป็นตัวทำให้ระดับพลังงานสั่นของโมเลกุลต่างกันมากด้วย[24] อนึ่ง แมลงวันไม่เพียงแยกแยะโมเลกุลกลิ่นหนึ่ง ๆ ที่มีดิวเทอเรียม (ไอโซโทปหนึ่งของไฮโดรเจน) หรือไม่มี แต่สามารถแยกแยะโมเลกุลกลิ่นใหม่ ๆ ที่มีดิวเทอเรียมหรือไม่มีได้ด้วย นอกจากนั้น แมลงวันยังสามารถเรียนรู้หลีกเลี่ยงโมเลกุลกลิ่นที่แม้ไม่มีดิวเทอเรียมแต่ก็ยังมีพลังงานสั่นบางส่วนเหมือนกับโมเลกุลที่มีดิวเทอเรียม นี่เป็นหลักฐานที่คำอธิบายทางโครงสร้างของการมีหรือไม่มีดิวเทอเรียมไม่สามารถอธิบายได้

แต่ก็ควรจะสังเกตว่า การเพิ่มดิวเทอเรียมยังเปลี่ยนความร้อนเนื่องจากการดูดซับ เปลี่ยนจุดเดือดและจุดหลอมเหลวของโมเลกุล (จุดเดือด - 100.0 °C สำหรับ H2O เทียบกับ 101.42 °C สำหรับ D2O; จุดหลอมเหลว - 0.0 °C สำหรับ H2O 3.82 °C สำหรับ D2O), เปลี่ยน pKa คือ ค่าคงที่การแตกตัวของกรด (ค่าคงที่การแตกตัว 9.71x10−15 สำหรับ H2O เทียบกับ 1.95x10−15 สำหรับ D2O) และเปลี่ยนกำลังพันธะของไฮโดรเจนอีกด้วย ปรากฏการณ์เนื่องจากไอโซโทปเช่นนี้สามัญมาก และก็รู้กันเป็นอย่างดีว่า การทดแทนด้วยดิวเทอเรียมก็จะเปลี่ยนค่าคงตัวทางการยึดเหนี่ยวระหว่างโมเลกุลกลิ่นกับโปรตีนรับกลิ่น[25]

มีการอ้างว่า หน่วยรับกลิ่นของมนุษย์สามารถแยกแยะ isotopomer ที่มีหรือไม่มีดิวเทอเรียมของ cyclopentadecanone โดยระดับพลังการสั่น[26] แต่ก็มีรายงานขัดแย้งว่า OR5AN1 ที่เป็นหน่วยรับกลิ่นในมนุษย์และตอบสนองอย่างมีกำลังต่อ cyclopentadecanone และ muscone กลับไม่สามารถแยกแยะ isotopomer ของสารประกอบเหล่านี้นอกกาย (in vitro) นอกจากนั้น ยังพบด้วยว่า หน่วยรับ methanethiol คือ MOR244-3 ของหนูหริ่ง บวกกับหน่วยรับกลิ่นอื่น ๆ ของมนุษย์และหนูหริ่ง จะตอบสนองคล้าย ๆ กันต่อ isotopomer ของลิแกนด์ธรรมดา ลิแกนด์ที่มีดิวเทอเรียม และลิแกนด์ที่มี carbon-13 ซึ่งเป็นผลคล้ายกับที่พบใน OR5AN1 ของหนู[27] ดังนั้น นักวิจัยจึงได้สรุปว่า ทฤษฎีแรงสั่นที่เสนอใช้ไม่ได้กับหน่วยรับกลิ่น OR5AN1 ของมนุษย์, หน่วยรับ thiol MOR244-3 ของหนู, หรือหน่วยรับกลิ่นอื่น ๆ ที่ได้ตรวจสอบ

นอกจากนั้น กลไกการถ่ายโอนอิเล็กตรอนเนื่องจากความถี่แรงสั่นของโมเลกุลกลิ่นตามที่เสนอ ก็ยังสามารถขัดขวางได้ง่าย ๆ โดยปรากฏการณ์ควอนตัมของแรงสั่นโมเลกุลที่ไม่ใช่กลิ่นอื่น ๆ ดังนั้น จึงมีหลักฐานหลายแนวที่ค้านทฤษฎีแรงสั่นเกี่ยวกับกลิ่น[28]

แต่งานศึกษาหลังก็ถูกวิจารณ์ว่า ใช้ "เซลล์ในหลอดทดลองแทนที่จะใช้สิ่งมีชีวิตทั้งตัว" และว่า "การแสดงออกของยีนหน่วยรับกลิ่นในเซลล์ไตมนุษย์ระยะตัวอ่อน ไม่ได้เลียนแบบธรมชาติที่ซับซ้อนของการได้กลิ่น" ผู้เขียนจึงกล่าวตอบโต้ว่า "เซลล์ไตระยะตัวอ่อนไม่ได้เหมือนกับเซลล์ในจมูกทุกอย่าง แต่ถ้ากำลังตรวจดูหน่วยรับความรู้สึก นี่เป็นระบบที่ดีที่สุดในโลก"[29][30][31]

ความหลากหลายแก้ไข

มีหน่วยรับกลิ่นหลายประเภทมาก โดยสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาจมียีนเป็นจำนวนถึง 1,000 ยีน ซึ่งเป็นร้อยละ 3 ทั้งหมดของจีโนม แต่ยีนหน่วยรับกลิ่นทั้งหมดก็ไม่ได้แสดงออกและไม่ทำงาน ตามการวิเคราะห์ข้อมูลของโครงการจีโนมมนุษย์ มนุษย์มียีนหน่วยรับกลิ่นที่ทำงานได้ประมาณ 400 ยีน โดยยีนที่เหลืออีก 600 เป็นยีนเทียม (pseudogene)[32]

เหตุผลที่มีหน่วยรับกลิ่นหลายประเภทมากก็เพื่อสร้างระบบที่สามารถแยกแยะกลิ่นให้มากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ โดยหน่วยรับกลิ่นแต่ละประเภทก็ไม่ใช่แค่รับกลิ่นชนิดเดียว เพราะสามารถตรวจจับโครงสร้างกลิ่นที่คล้ายกันเป็นจำนวนหนึ่งได้[33][34]

คล้ายกับระบบภูมิคุ้มกัน ความหลายหลายของประเภทหน่วยรับกลิ่นจะช่วยให้สามารถกำหนดกลิ่นที่ไม่เคยได้มาก่อน แต่ระบบภูมิคุ้มกันก็ยังสร้างความหลากหลายผ่านกระบวนการ V(D)J recombination ซึ่งไม่เหมือนกับหน่วยรับกลิ่นที่แปรรหัสมาจากยีนหนึ่ง ๆ โดยเฉพาะ ดังนั้น จึงมีจีโนมค่อนข้างหใญ่ที่อุทิศเพื่อเข้ารหัสยีน OR นอกจากนั้น กลิ่นโดยมากจะทำให้หน่วยรับกลิ่นมากกว่าหนึ่งชนิดเริ่มทำงาน เนื่องจากการรวมผสมกัน (combination) และการเรียงสับเปลี่ยน (permutation) ของหน่วยรับกลิ่นมีจำนวนมาก ดังนั้น ระบบรับกลิ่นจึงสามารถตรวจจับแยกแยะโมเลกุลกลิ่นเป็นจำนวนมาก

การกำหนดลิแกนด์ (Deorphanization) ของหน่วยรับกลิ่นสามารถทำได้ผ่านเทคนิคทางสรีรวิทยาไฟฟ้าและการสร้างภาพ เพื่อวิเคราะห์รูปแบบการตอบสนองของเซลล์ประสาทรับกลิ่นตัวเดียวต่อกลิ่นต่าง ๆ[35]

ข้อมูลเช่นนี้จะทำให้สามารถถอดรหัสเชิงผสม (combinational code) ของการได้กลิ่น[36]

ความหลากหลายทางการแสดงออกของ OR เยี่ยงนี้จะเพิ่มสมรรถภาพการได้กลิ่นให้มากที่สุด ทั้งการแสดงออกเป็นอัลลีลเดียว (monoallelic) ของ OR ในเซลล์ประสาทหนึ่ง ๆ และการแสดงออกของ OR หลายประเภทมากที่สุดในกลุ่มนิวรอน จะสำคัญต่อทั้งความจำเพาะและความไวในการได้กลิ่น ดังนั้น การทำงานของหน่วยรับกลิ่นจึงเป็นการแก้ปัญหาสองอย่าง

งานศึกษาที่ใช้การจำลองทางคณิตศาสตร์และการจำลองโดยคอมพิวเตอร์ได้เสนอกลไกควบคุม 3 ชั้นที่ดีสุดตามวิวัฒนาการ รวมทั้ง zonal segregation, epigenetic barrier crossing coupled to a negative feedback loop, และ enhancer competition step[37] แบบจำลองนี้ไม่เพียงบ่งชี้ให้มีการแสดงออกของ OR แบบอัลลีลเดียวในเซลล์เดียว แต่ยังชี้แจงด้วยว่า ระบบรับกลิ่นจะสร้างและรักษาความหลายหลายสูงสุดของการแสดงออกของยีน OR ได้อย่างไร

หมู่ (family)แก้ไข

มีการพัฒนาตั้งชื่อยีนสำหรับหมู่หน่วยรับกลิ่น[38] ซึ่งกลายเป็นจุดเริ่มต้นของสัญลักษณ์ยีนที่เข้ารหัสหน่วยรับกลิ่นในโครงการจีโนมมนุษย์ คือ ชื่อของสมาชิกหน่วยรับกลิ่นแต่ละตัวในหมู่จะอยู่ในรูปแบบ "ORnXm" ที่

  • OR เป็นรากของชื่อ (Olfactory Receptor superfamily)
  • n = จำนวนเต็มที่ระบุหมู่ (family เช่น 1-56) ซึ่งสมาชิกมีลำดับโปรตีนเหมือนกันมากกว่า 40%
  • X = อักษรเดี่ยว (A, B, C, ...) ที่กำหนดหมู่ย่อย (subfamily) ที่สมาชิกมีลำดับโปรตีนเหมือนกันมากกว่า 60%
  • m = จำนวนเต็มที่กำหนดไอโซฟอร์ม (isoform) ของโปรตีนที่เป็นสมาชิกแต่ละตัวในหมู่

ยกตัวอย่างเช่น OR1A1 เป็นไอโซฟอร์มแรกของหมู่ย่อย A ของหน่วยรับกลิ่นกลุ่ม 1 สมาชิกที่อยู่ในหมู่ย่อยเดียวกัน (คือมีลำดับโปรตีน >60% เหมือนกัน) น่าจะรู้โมเลกุลกลิ่นที่มีโครงสร้างคล้าย ๆ กัน[39]

มีการแบ่งหน่วยรับกลิ่นในมนุษย์ออกเป็น 2 ชั้น (class) คือ[40]

  • class I (หน่วยรับกลิ่นคล้ายของปลา) OR families 51-56
  • class II (หน่วยรับกลิ่นเฉพาะต่อสัตว์สี่ขา) OR families 1-13

วิวัฒนาการแก้ไข

หน่วยรับกลิ่นเป็นหมู่ยีน (multigene) ที่มีลำดับเหมือนกันเป็นบางส่วน (evolutionarily conserved) ข้ามสัตว์มีกระดูกสันหลังสปีชีส์ต่าง ๆ[4] แม้ยีนที่แสดงออกเป็นหน่วยรับกลิ่นที่ใช้ได้จะมีจำนวนต่าง ๆ กัน โดยหนูหริ่งมียีน OR ที่เข้ารหัสโปรตีนถึง 1,035 ยีน เทียบกับมนุษย์ที่มีเพียงแค่ 387 ยีน[6] หน่วยรับกลิ่นเป็นสมาชิกของ G protein-coupled receptor แม้จะมีลำดับต่างหาก ๆ ที่ไม่เหมือนกับสมาชิกกลุ่มอื่น ๆ[4]

หมู่ยีนหน่วยรับกลิ่นของสัตว์มีกระดูกสันหลังพบว่า ได้วิวัฒนาการผ่านเหตุการณ์ทางจีโนมรวมทั้งการเพิ่มยีน (gene duplication) และการเปลี่ยนยีน (gene conversion)[41] หลักฐานของการเพิ่มยีนแบบเรียงตามกันเป็นคู่ (tandem duplication) มาจากความจริงว่า ยีนหน่วยรับกลิ่นเป็นจำนวนมาก่ในสัตว์เคลดเดียวกัน ก็จะอยู่ในกลุ่มยีน (gene cluster) เดียวกัน[42] จนถึงทุกวันนี้ การจัดระเบียบกลุ่มยีนของ OR ก็ยังเหมือนกันมากระหว่างมนุษย์กับหนูหริ่ง แม้จำนวน OR ที่ทำงานได้จริง ๆ จะต่างกันมากระหว่างสองสปีชีส์นี้[43] วิวัฒนาการแบบเกิดตาย (birth-and-death evolution) เช่นนี้ได้รวมส่วนต่าง ๆ จากยีน OR หลายยีน เป็นการสร้างและทำลายรูปแบบต่าง ๆ ของจุดยึดกลิ่น (odorant binding site) เป็นการสร้างยีน OR ที่ทำงานได้ใหม่ ๆ พร้อมกับยีนเทียม[44]

เทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ ไพรเมตมียีน OR ที่ทำงานได้ค่อนข้างน้อย ยกตัวอย่างเช่น ตั้งแต่แยกออกจากบรรพบุรุษเดียวกันล่าสุด (MRCA) หนูหริ่งได้เพิ่มยีน OR 623 ยีน และสูญยีน 285 ยีน เทียบกับมนุษย์ที่ได้ยีนเพิ่มเพียง 83 ยีน แต่สูญถึง 428 ยีน[6] หนูหริ่งมียีน OR ที่เข้ารหัสโปรตีน 1,035 ยีน เทียบกับมนุษย์ที่มีเพียงแค่ 387 ยีน[6] สมมติฐานความสำคัญของการเห็น (vision priority hypothesis) เสนอว่า วิวัฒนาการของการเห็นเป็นสีในไพรเมตอาจลดการพึ่งพาอาศัยการได้กลิ่น ซึ่งอธิบายความกดดันทางการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่ลดลง และอธิบายการสะสมเพิ่มยีนเทียมของหน่วยรับกลิ่นในไพรเมต[45]

แต่งานศึกษาปี 2006 ได้หักล้างสมมติฐานนี้โดยแสดงว่า เป็นสมมติฐานที่อาศัยข้อมูลและข้อสมมุติที่ทำให้เขว เพราะสมมติฐานสมมุติว่า ยีน OR ที่ทำงานได้จริง ๆ สัมพันธ์กับสมรรถภาพของการได้กลิ่นของสัตว์[45] ในมุมมองนี้ การลดอัตราส่วนยีน OR ที่ทำงานได้จะลดการได้กลิ่น ดังนั้น สปีชีส์ที่มีจำนวนยีนเทียมสูงกว่าก็จะมีสมรรถภาพการได้กลิ่นน้อยกว่า แต่ข้อสมมุตินี้ผิดพลาด เพราะสุนัขที่ชื่อว่ามีจมูกดี[46] กลับไม่ได้มียีน OR ที่ทำงานได้จำนวนมากที่สุด[6] (ประมาณ 1,000 ยีน) นอกจากนั้นยีนเทียมยังอาจทำหน้าที่บางอย่างได้ ยีนเทียม 67% ของ OR ในมนุษย์จะแสดงออกที่เยื่อรับกลิ่น ซึ่งอาจมีหน้าที่ควบคุมกระบวนการแสดงออกของยีน[47]

ยิ่งกว่านั้น สมมติฐานความสำคัญของการเห็นสมมุติการเสียยีน OR ที่ทำงานได้อย่างสำคัญเมื่อลิงโลกเก่าแยกสายพันธุ์ออก แต่ข้อสรุปนี้มีความเอนเอียงเนื่องกับข้อมูลที่มีรายละเอียดน้อยจากยีน OR เพียงแค่ 100 ยีน[48] และงานศึกษาที่มีรายละเอียดสูงก็สนับสนุนว่า ไพรเมตได้เสียยีน OR ในทุก ๆ สายพันธุ์ทั้งลิงโลกเก่าและลิงโลกใหม่ เริ่มตั้งแต่บรรพบุรุษล่าสุดร่วมกันจนถึงมนุษย์ ซึ่งบ่งว่า การเสียยีน OR ในไพรเมตไม่สามารถอธิบายได้ทั้งหมดด้วยการเปลี่ยนสมรรถภาพของการเห็น[49] เพราะลิงโลกเก่าเห็นเป็นสีดีกว่าลิงโลกใหม่โดยมาก

นักวิชาการยังแสดงด้วยว่า การไร้ความกดดันทางการคัดเลือกต่อหน่วยรับกลิ่นก็ยังมีอยู่ในมนุษย์ปัจจุบัน ซึ่งแสดงนัยว่า ยังไม่ถึงจุดการทำงานในระดับต่ำสุดดั่งเป็นที่ราบ และดังนั้น สมรรถภาพการได้กลิ่นก็ยังอาจจะลดลงเรื่อย ๆ นี่พิจารณาว่า เป็นเบาะแสเบื้องต้นที่แสดงทิศทางวิวัฒนาการในอนาคตของมนุษย์[50]

การค้นพบและประวัติแก้ไข

ในปี 2004 ศ. ดร. ลินดา บี บัก และ ศ. ดร. ริชาร์ด แอกเซิล ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์[51] เพราะได้ค้นพบมูลฐานทางพันธุกรรมของหน่วยรับกลิ่น[52]

ในปี 2006 นักวิชาการได้พบว่า ยังมีชั้นหน่วยรับกลิ่นอีกชั้นหนึ่ง ซึ่งเรียกว่า trace amine-associated receptors (TAARs) ที่ใช้ตรวจจับ amine ที่ระเหยได้[53] แม้จะเป็น G protein-coupled receptor เหมือนกัน แต่ลำดับโปรตีนก็ไม่สัมพันธ์กับหน่วยรับกลิ่นดังที่กล่าวมาแล้ว เป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนกลุ่มเล็ก ๆ ที่พบในมนุษย์ หนูหริ่ง และปลา งานศึกษาในหนูหริ่งพบหน่วยรับกลิ่นเช่นนี้ 14 ชนิด ซึ่งสามารถตรวจจับ amine ที่ระเหยได้ซึ่งพบอย่างเข้มข้นในฉี่ของหนูตัวผู้ ซึ่งแสดงนัยว่า นี่อาจเป็นหน่วยรับกลิ่นชั้นที่ทำหน้าที่ต่างหาก โดยอาจจะเนื่องกับกลิ่นทางสังคม[4]

การแสดงออกของหน่วยรับกลิ่นที่ใช้งานได้โดยเทคนิค heterologous expression ที่จำกัดในสปีชีส์อื่น ๆ ทำให้วิเคราะห์การตอบสนองของเซลล์รับกลิ่นเดี่ยว ๆ ต่อกลิ่นต่าง ๆ ได้ยาก หน่วยรับกลิ่นที่สร้างผ่านพันธุวิศกรรม คือ OR-I7 เป็นตัวแรกที่ได้ตรวจสอบ เพื่อระบุขอบเขตการตอบสนองต่อกลิ่นของตัวรับแอลดีไฮด์ที่มีอยู่ตามธรรมชาติ[35]

ดูเพิ่มแก้ไข

เชิงอรรถและอ้างอิงแก้ไข

  1. Bjarnadottir, TIC; Gloriam, DE; Hellstrand, SH; Kristiansson, H; Fredriksson, R; Schioth, HB (2006-09). "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein- coupled receptors in human and mouse". Genomics. 88 (3): 263–73. doi:10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID 16753280. Check date values in: |date= (help)
  2. Gaillard, I; Rouquier, S; Giorgi, D (2004-02). "Olfactory receptors". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (4): 456–69. doi:10.1007/s00018-003-3273-7. PMID 14999405. Check date values in: |date= (help)
  3. Hussain, A; Saraiva, LR; Korsching, SI (2009-03). "Positive Darwinian selection and the birth of an olfactory receptor clade in teleosts". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (11): 4313–8. Bibcode:2009PNAS..106.4313H. doi:10.1073/pnas.0803229106. PMC 2657432. PMID 19237578. Check date values in: |date= (help)
  4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 Buck & Bargmann 2013, Mammals Share a Large Family of Odorant Receptors, 714-715
  5. Niimura, Y (2009-12). "Evolutionary dynamics of olfactory receptor genes in chordates: interaction between environments and genomic contents". Human Genomics. 4 (2): 107–18. doi:10.1186/1479-7364-4-2-107. PMC 3525206. PMID 20038498. Check date values in: |date= (help)
  6. 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Niimura, Y; Nei, M (2007-08). "Extensive gains and losses of olfactory receptor genes in mammalian evolution". PLoS One. 2 (8): e708. doi:10.1371/journal.pone.0000708. PMC 1933591. PMID 17684554. Check date values in: |date= (help)  
  7. Rinaldi, A (2007-07). "The scent of life. The exquisite complexity of the sense of smell in animals and humans". EMBO Reports. 8 (7): 629–33. doi:10.1038/sj.embor.7401029. PMC 1905909. PMID 17603536. Check date values in: |date= (help)
  8. Buck & Bargmann 2013, Different Combinations of Receptors Encode Different Odorants, 715-716
  9. Gu, X; Karp, PH; Brody, SL; Pierce, RA; Welsh, MJ; Holtzman, MJ; Ben-Shahar, Y (2014-03). "Chemosensory functions for pulmonary neuroendocrine cells". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 50 (3): 637–46. doi:10.1165/rcmb.2013-0199OC. PMID 24134460. Check date values in: |date= (help)
  10. Hallem, EA; Dahanukar, A; Carlson, JR (2006). "Insect odor and taste receptors". Annual Review of Entomology. 51: 113–35. doi:10.1146/annurev.ento.51.051705.113646. PMID 16332206.
  11. Spehr, M; Schwane, K; Riffell, JA; Zimmer, RK; Hatt, H (2006-05). "Odorant receptors and olfactory-like signaling mechanisms in mammalian sperm". Molecular and Cellular Endocrinology. 250 (1–2): 128–36. doi:10.1016/j.mce.2005.12.035. PMID 16413109. Check date values in: |date= (help)
  12. Buck & Bargmann 2013, Odorants Are Encoded in the Nose by Dispersed Neurons, 716-717
  13. Khafizov, K; Anselmi, C; Menini, A; Carloni, P (2007-03). "Ligand specificity of odorant receptors". Journal of Molecular Modeling. 13 (3): 401–9. doi:10.1007/s00894-006-0160-9. PMID 17120078. Check date values in: |date= (help)
  14. de March, CA; Kim, SK; Antonczak, S; Goddard, WA; Golebiowski, J (2015-09). "G protein-coupled odorant receptors: From sequence to structure". Protein Science. 24 (9): 1543–8. doi:10.1002/pro.2717. PMC 4570547. PMID 26044705. Check date values in: |date= (help)
  15. de March, CA; Yu, Y; Ni, MJ; Adipietro, KA; Matsunami, H; Ma, M; Golebiowski, J (2015-07). "Conserved Residues Control Activation of Mammalian G Protein-Coupled Odorant Receptors". Journal of the American Chemical Society. 137 (26): 8611–6. doi:10.1021/jacs.5b04659. PMC 4497840. PMID 26090619. Check date values in: |date= (help)
  16. Wang, J; Luthey-Schulten, ZA; Suslick, KS (2003-03). "Is the olfactory receptor a metalloprotein?". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (6): 3035–9. Bibcode:2003PNAS..100.3035W. doi:10.1073/pnas.262792899. PMC 152240. PMID 12610211. Check date values in: |date= (help)
  17. Crabtree, RH (1978). "Copper (I) : A possible olfactory binding site". Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry. 40 (7): 1453. doi:10.1016/0022-1902(78)80071-2.
  18. Duan, X; Block, E; Li, Z; Connelly, T; Zhang, J; Huang, Z; Su, X; Pan, Y; Wu, L; Chi, Q; Thomas, S; Zhang, S; Ma, M; Matsunami, H; Chen, GQ; Zhuang, H (2012-02). "Crucial role of copper in detection of metal-coordinating odorants". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (9): 3492–7. Bibcode:2012PNAS..109.3492D. doi:10.1073/pnas.1111297109. PMC 3295281. PMID 22328155. Check date values in: |date= (help)
  19. Buck, LB (2004-11). "Olfactory receptors and odor coding in mammals". Nutrition Reviews. 62 (11 Pt 2): S184–8, discussion S224-41. doi:10.1301/nr.2004.nov.S184-S188. PMID 15630933. Check date values in: |date= (help)
  20. Saberi, M; Seyed-Allaei, H (2016-04). "Odorant receptors of Drosophila are sensitive to the molecular volume of odorants". Scientific Reports. 6: 25103. doi:10.1038/srep25103. PMC 4844992. PMID 27112241. Check date values in: |date= (help)
  21. Jones, DT; Reed, RR (1989-05). "Golf: an olfactory neuron specific-G protein involved in odorant signal transduction". Science. 244 (4906): 790–5. Bibcode:1989Sci...244..790J. doi:10.1126/science.2499043. PMID 2499043. Check date values in: |date= (help)
  22. 22.0 22.1 Purves et al 2008a, The Transduction of Olfactory Signals, pp. 375-378
  23. Brookes, JC; Hartoutsiou, F; Horsfield, AP; Stoneham, AM (2007-01). "Could humans recognize odor by phonon assisted tunneling?". Physical Review Letters. 98 (3): 038101. arXiv:physics/0611205. Bibcode:2007PhRvL..98c8101B. doi:10.1103/PhysRevLett.98.038101. PMID 17358733. Check date values in: |date= (help)
  24. Franco, MI; Turin, L; Mershin, A; Skoulakis, EM (2011-03). "Molecular vibration-sensing component in Drosophila melanogaster olfaction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (9): 3797–802. Bibcode:2011PNAS..108.3797F. doi:10.1073/pnas.1012293108. PMC 3048096. PMID 21321219. Check date values in: |date= (help)
  25. Schramm, VL (2007-10). "Binding isotope effects: boon and bane". Current Opinion in Chemical Biology. 11 (5): 529–36. doi:10.1016/j.cbpa.2007.07.013. PMC 2066183. PMID 17869163. Check date values in: |date= (help)
  26. Gane, S; Georganakis, D; Maniati, K; Vamvakias, M; Ragoussis, N; Skoulakis, EM; Turin, L (2013). "Molecular vibration-sensing component in human olfaction". PLoS One. 8 (1): e55780. doi:10.1371/journal.pone.0055780. PMC 3555824. PMID 23372854.
  27. Block, E; Jang, S; Matsunami, H; Sekharan, S; Dethier, B; Ertem, MZ; Gundala, S; Pan, Y; Li, S; Li, Z; Lodge, SN; Ozbil, M; Jiang, H; Penalba, SF; Batista, VS; Zhuang, H (2015-05). "Implausibility of the vibrational theory of olfaction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (21): E2766–74. doi:10.1073/pnas.1503054112. PMC 4450420. PMID 25901328. Check date values in: |date= (help)
  28. Vosshall, LB (2015-05). "Laying a controversial smell theory to rest". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (21): 6525–6. doi:10.1073/pnas.1507103112. PMC 4450429. PMID 26015552. Check date values in: |date= (help)
  29. Everts, S (2015). "Receptor Research Reignites A Smelly Debate". Chemical & Engineering News. 93 (18): 29–30.
  30. Turin, L; Gane, S; Georganakis, D; Maniati, K; Skoulakis, EM (2015-06). "Plausibility of the vibrational theory of olfaction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (25): E3154. doi:10.1073/pnas.1508035112. PMC 4485082. PMID 26045494. Check date values in: |date= (help)
  31. Block, E; Jang, S; Matsunami, H; Batista, VS; Zhuang, H (2015-06). "Reply to Turin et al.: Vibrational theory of olfaction is implausible". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (25): E3155. doi:10.1073/pnas.1508443112. PMC 4485112. PMID 26045493. Check date values in: |date= (help)
  32. Gilad, Y; Lancet, D (2003-03). "Population differences in the human functional olfactory repertoire". Molecular Biology and Evolution. 20 (3): 307–14. doi:10.1093/molbev/msg013. PMID 12644552. Check date values in: |date= (help)
  33. Malnic, B; Hirono, J; Sato, T; Buck, LB (1999-03). "Combinatorial receptor codes for odors". Cell. 96 (5): 713–23. doi:10.1016/S0092-8674(00)80581-4. PMID 10089886. Check date values in: |date= (help)
  34. Araneda, RC; Peterlin, Z; Zhang, X; Chesler, A; Firestein, S (2004-03). "A pharmacological profile of the aldehyde receptor repertoire in rat olfactory epithelium". The Journal of Physiology. 555 (Pt 3): 743–56. doi:10.1113/jphysiol.2003.058040. PMC 1664868. PMID 14724183. Check date values in: |date= (help)
  35. 35.0 35.1 doi:10.1007/978-1-62703-377-0_15
    This citation will be automatically completed in the next few minutes. You can jump the queue or expand by hand
  36. de March, Claire A.; Ryu, SangEun; Sicard, Gilles; Moon, Cheil; Golebiowski, Jérôme (2015-09). "Structure-odour relationships reviewed in the postgenomic era". Flavour and Fragrance Journal. 30 (5): 342–361. doi:10.1002/ffj.3249. Check date values in: |date= (help)
  37. Tian, XJ; Zhang, H; Sannerud, J; Xing, J (2016-05). "Achieving diverse and monoallelic olfactory receptor selection through dual-objective optimization design". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (in อังกฤษ). 113 (21): E2889–98. doi:10.1073/pnas.1601722113. PMC 4889386. PMID 27162367. Check date values in: |date= (help)
  38. Glusman, G; Bahar, A; Sharon, D; Pilpel, Y; White, J; Lancet, D (2000-11). "The olfactory receptor gene superfamily: data mining, classification, and nomenclature". Mammalian Genome. 11 (11): 1016–23. doi:10.1007/s003350010196. PMID 11063259. Check date values in: |date= (help)
  39. Malnic, B; Godfrey, PA; Buck, LB (2004-02). "The human olfactory receptor gene family". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (8): 2584–9. Bibcode:2004PNAS..101.2584M. doi:10.1073/pnas.0307882100. PMC 356993. PMID 14983052. Check date values in: |date= (help)
  40. Glusman, G; Yanai, I; Rubin, I; Lancet, D (2001-05). "The complete human olfactory subgenome". Genome Research. 11 (5): 685–702. doi:10.1101/gr.171001. PMID 11337468. Check date values in: |date= (help)
  41. Nei, M; Rooney, AP (2005). "Concerted and birth-and-death evolution of multigene families". Annual Review of Genetics. 39: 121–52. doi:10.1146/annurev.genet.39.073003.112240. PMC 1464479. PMID 16285855.
  42. Niimura, Y; Nei, M (2006). "Evolutionary dynamics of olfactory and other chemosensory receptor genes in vertebrates". Journal of Human Genetics. 51 (6): 505–17. doi:10.1007/s10038-006-0391-8. PMC 1850483. PMID 16607462.
  43. Niimura, Y; Nei, M (2005-02). "Comparative evolutionary analysis of olfactory receptor gene clusters between humans and mice". Gene. 346 (6): 13–21. doi:10.1016/j.gene.2004.09.025. PMID 15716120. Check date values in: |date= (help)
  44. Nozawa, M; Nei, M (2008). "Genomic drift and copy number variation of chemosensory receptor genes in humans and mice". Cytogenetic and Genome Research. 123 (1–4): 263–9. doi:10.1159/000184716. PMC 2920191. PMID 19287163.
  45. 45.0 45.1 Gilad, Y; Wiebe, V; Przeworski, M; Lancet, D; Pääbo, S (2004-01). "Loss of olfactory receptor genes coincides with the acquisition of full trichromatic vision in primates". PLoS Biology. 2 (1): E5. doi:10.1371/journal.pbio.0020005. PMC 314465. PMID 14737185. Check date values in: |date= (help)  
  46. Craven, BA; Paterson, EG; Settles, GS (2010-06). "The fluid dynamics of canine olfaction: unique nasal airflow patterns as an explanation of macrosmia". Journal of the Royal Society, Interface. 7 (47): 933–43. doi:10.1098/Rsif.2009.0490. PMC 2871809. PMID 20007171. Check date values in: |date= (help)
  47. Zhang, X; De la Cruz, O; Pinto, JM; Nicolae, D; Firestein, S; Gilad, Y (2007). "Characterizing the expression of the human olfactory receptor gene family using a novel DNA microarray". Genome Biology. 8 (5): R86. doi:10.1186/gb-2007-8-5-r86. PMC 1929152. PMID 17509148.
  48. Matsui, A; Go, Y; Niimura, Y (2010-05). "Degeneration of olfactory receptor gene repertories in primates: no direct link to full trichromatic vision". Molecular Biology and Evolution. 27 (5): 1192–200. doi:10.1093/molbev/msq003. PMID 20061342. Check date values in: |date= (help)
  49. Niimura, Y (2012-04). "Olfactory receptor multigene family in vertebrates: from the viewpoint of evolutionary genomics". Current Genomics. 13 (2): 103–14. doi:10.2174/138920212799860706. PMC 3308321. PMID 23024602. Check date values in: |date= (help)
  50. Pierron, D; Cortés, NG; Letellier, T; Grossman, LI (2013-02). "Current relaxation of selection on the human genome: tolerance of deleterious mutations on olfactory receptors". Molecular Phylogenetics and Evolution. 66 (2): 558–64. doi:10.1016/j.ympev.2012.07.032. PMID 22906809. Check date values in: |date= (help)
  51. "Press Release: The 2004 Nobel Prize in Physiology or Medicine". สืบค้นเมื่อ 2007-06-06.
  52. Buck, L; Axel, R (1991-04). "A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition". Cell. 65 (1): 175–87. doi:10.1016/0092-8674(91)90418-X. PMID 1840504. Check date values in: |date= (help)
  53. Liberles, SD; Buck, LB (2006-08). "A second class of chemosensory receptors in the olfactory epithelium". Nature. 442 (7103): 645–50. Bibcode:2006Natur.442..645L. doi:10.1038/nature05066. PMID 16878137. Check date values in: |date= (help)

แหล่งอ้างอิงอื่น ๆแก้ไข

Neuroscience (2008)
  • Purves, Dale; Augustine, George J; Fitzpatrick, David; Hall, William C; Lamantia, Anthony Samuel; McNamara, James O; White, Leonard E, eds. (2008a). "15 - The Chemical Senses". Neuroscience (4th ed.). Sinauer Associates. pp. 363–393. ISBN 978-0-87893-697-7.
Principles of Neural Science (2013)
  • Buck, Linda B; Bargmann, Cornelia I (2013). "32 - Smell and Taste: The Chemical Senses". In Kandel, Eric R; Schwartz, James H; Jessell, Thomas M; Siegelbaum, Steven A; Hudspeth, AJ. Principles of Neural Science (5th ed.). United State of America: McGraw-Hill. pp. 712–734. ISBN 978-0-07-139011-8.

แหล่งข้อมูลอื่นแก้ไข