วิกิพีเดีย

แทปซิการ์กิน

แทปซิการ์กิน (อังกฤษ: Thapsigargin) เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันของเอนไซม์ซาร์โค/เอ็นโดพลาสมิก เรติคูลัม Ca2+ ATPase (SR Ca2+-ATPase; SERCA)[1] โครงสร้างของแทปซิการ์กิน จัดเป็นไกวอะโนไลด์ (guaianolide) สกัดได้จากพืชชนิด Thapsia garganica[2] เป็นสารส่งเสริมการเกิดเนื้องอก (tumor promoter) ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม[3]

Thapsigargin
แทปซิการ์กิน
Thapsigargin
ชื่อ
Preferred IUPAC name
(3S,3aR,4S,6S,6aR,7S,8S,9bS)-3,3a-Dihydroxy-3,6,9-trimethyl-2-oxo-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,9b-decahydroazuleno[4,5-b]furan-4,6,7,8-tetrayl 6-acetate 4-butanoate 8-[(2Z)-2-methylbut-2-enoate] 7-octanoate
เลขทะเบียน
3D model (JSmol)
ChEBI
ChEMBL
เคมสไปเดอร์
ECHA InfoCard 100.116.539 แก้ไขสิ่งนี้ที่วิกิสนเทศ
UNII
  • InChI=1S/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1 checkY
    Key: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N checkY
  • InChI=1/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1
    Key: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPIBR
  • O=C3O[C@H]2C\1=C(\[C@H](OC(=O)\C(=C/C)C)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H]/1[C@@](OC(=O)C)(C[C@H](OC(=O)CCC)[C@]2(O)[C@@]3(O)C)C)C
คุณสมบัติ
C34H50O12
มวลโมเลกุล 650.762 g·mol−1
หากมิได้ระบุเป็นอื่น ข้อมูลข้างต้นนี้คือข้อมูลสาร ณ ภาวะมาตรฐานที่ 25 °C, 100 kPa

แทปซิการ์กิน เพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์โดยการปิดกั้นความสามารถของเซลล์ในการปั๊มแคลเซียมเข้าไปในซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัม (SR) และเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) การกักเก็บพร่องสามารถเปิดการใช้ช่องแคลเซียมในเยื่อหุ้มเซลล์แบบทุติยภูมิ ทำให้แคลเซียมไหลเข้าสู่ไซโตซอล การพร่องการกักเก็บแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึมทำให้เกิดความเครียดต่อ ER และกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่คลายตัวออก[4] ความเครียดต่อร่างแหเอนโดพลาซึมที่ไม่ได้รับการแก้ไขอาจทำให้เซลล์ตายได้[5][6] การกักเก็บพร่องเป็นเวลานานสามารถป้องกันภาวะธาตุเหล็กเหนี่ยวนำให้เกิดเซลล์ตาย (ferroptosis) ได้ผ่านการเปลี่ยนแปลงรูปแบบของฟอสโฟลิพิดที่สังเคราะห์โดยร่างแหเอนโดพลาซึม[7]

การบำบัดด้วยแทปซิการ์กินและผลจากการพร่องแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึมไปยับยั้งการกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) ที่ไม่ขึ้นกับการตอบสนองของโปรตีนที่คลายตัว (UPR)[8][9]

แทปซิการ์กินมีประโยชน์ในการทดลองเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์และการพร่องแคลเซียมในร่างแหเอนโดพลาซึม

การศึกษาของมหาวิทยาลัยนอตติงแฮมแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจสำหรับการใช้ต่อสู้กับโรคโควิด-19 และไวรัสโคโรนาชนิดอื่น ๆ

ชีวสังเคราะห์ แก้

การสังเคราะห์ทางชีวภาพที่สมบูรณ์ของแทปซิการ์กินยังไม่สามารถอธิบายได้อย่างชัดเจน การสังเคราะห์ที่มีการนำเสนอเริ่มต้นด้วยฟาร์นีซิลไพโรฟอสเฟต ขั้นตอนแรก ถูกควบคุมโดยเอนไซม์เจอร์มาครีนบีซินเทส (germacrene B synthase) ในขั้นตอนที่สอง ตำแหน่ง C(8) จะถูกกระตุ้นโดยง่ายสำหรับการเกิดออกซิเดชันที่ตำแหน่งแอลลิลเนื่องจากตำแหน่งของพันธะคู่ ขั้นตอนต่อไป คือการเติมส่วนอะซิล็อกซีมอยอิตีด้วยเอนไซม์ P450 อะเซติลทรานสเฟอเรส ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่ทราบกันดีสำหรับการสังเคราะห์ไดเทอร์พีนเช่น ยาเคมีบำบัดแทกซอล ในขั้นตอนที่สาม วงแหวนแลกโทนถูกก่อรูปโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 โดยใช้นิโคตินาไมด์อะดินีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADP+) ด้วยหมู่บิวทิล็อกซีบน C(8) การก่อตัวจะสร้างวงแหวน 6,12-แลกโทนเท่านั้น ขั้นตอนที่สี่ คืออีพอกซิเดชันที่เริ่มต้นขั้นตอนสุดท้ายของการก่อตัวของเบสไกวอะโนไลด์ ในขั้นตอนที่ห้า เอนไซม์ P450 จะปิดโครงสร้างไกวอะโนไลด์ 5 + 7 การปิดวงแหวนมีความสำคัญ เนื่องจากจะดำเนินการผ่าน 1,10 - อีพอกซิเดชัน เพื่อรักษาพันธะคู่ 4,5 ที่จำเป็นในแทปซิการ์กิน ไม่ทราบว่าการดัดแปรขั้นทุติยภูมิของไกวอะโนไลด์เกิดขึ้นก่อนหรือหลังการก่อตัวของแทปซิการ์กิน แต่จะต้องพิจารณาเมื่ออธิบายการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่แท้จริง นอกจากนี้ ควรสังเกตด้วยว่าเอนไซม์เหล่านี้หลายชนิดคือ P450 ดังนั้นออกซิเจนและ NADPH จึงมีความสำคัญต่อการสังเคราะห์ทางชีวเคมีนี้ เช่นเดียวกับโคแฟกเตอร์อื่น ๆ อาจมีความจำเป็น เช่น Mg2+ และ Mn2+[10]

การวิจัย แก้

เนื่องจากการยับยั้งเอนไซม์ SERCA เป็นกลไกการทำงานที่ใช้ในการกำหนดเป้าหมายเนื้องอกชนิดเป็นก้อน แทปซิการ์กินจึงได้รับความสนใจในการวิจัย โดยโปร-ดรักของแทปซิการ์กินและมิปซาการ์กิน (mipsagargin) กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกสำหรับการรักษามะเร็งสมองชนิดกลัยโอบลาสโตมา[11][12][13][14]

ฤทธิ์ทางชีวภาพนำสู่การวิจัยเกี่ยวกับการสังเคราะห์แทปซิการ์กินในห้องปฏิบัติการ มีรายงานการสังเคราะห์ที่แตกต่างกันสามชุดโดยคณะของ Steven Victor Ley[15], Phil S. Baran[16] และ P. Andrew Evans[17]

งานศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าผลกระทบอื่น ๆ ของแทปซิการ์กิน รวมถึงการยับยั้งการทำงานของตัวรับนิโคตินิกอะซิติลโคลีนในกลุ่มเซลล์ประสาทใต้เยื่อเมือกลำไส้เล็กส่วนปลายของหนูตะเภา[18] และปมประสาทสุพีเรียร์เซอร์ไวเคิลของหนู[19]

การทำงานที่มหาวิทยาลัยนอตติงแฮมบ่งชี้ถึงสัญญาณว่าจะพัฒนาเป็นยาต้านไวรัสในวงกว้าง โดยมีฤทธิ์ต้านไวรัสก่อโรคโควิด-19 (SARS-CoV-2), ไวรัสไข้หวัดธรรมดา, ไวรัสมวลเซลล์รวมระบบหายใจ (RSV) และไวรัสไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์เอ[20]

ดูเพิ่ม แก้

อ้างอิง แก้

  1. ↑ Rogers TB, Inesi G, Wade R, Lederer WJ (1995). "Use of thapsigargin to study Ca2+ homeostasis in cardiac cells". Biosci. Rep. 15 (5): 341–9. doi:10.1007/BF01788366. PMID 8825036. S2CID 29613387.
  2. ↑ Rasmussen U; Brøogger Christensen S; Sandberg F (1978). "Thapsigargine and thapsigargicine, two new histamine liberators from Thapsia garganica L.". Acta Pharm. Suec. 15 (2): 133–140. PMID 79299.
  3. ↑ Hakii, H.; Fujiki, H.; Suganuma, M.; Nakayasu, M.; Tahira, T.; Sugimura, T.; Scheuer, P. J.; Christensen, S. B. (1986). "Thapsigargin, a histamine secretagogue, is a non-12-O-tetradecanolphorbol-13-acetate (TPA) type tumor promoter in two-stage mouse skin carcinogenesis". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 111 (3): 177–181. doi:10.1007/BF00389230. PMID 2426275. S2CID 19093742.
  4. ↑ Malhotra, Jyoti D.; Kaufman, Randal J. (December 2007). "The endoplasmic reticulum and the unfolded protein response". Seminars in Cell & Developmental Biology. 18 (6): 716–731. doi:10.1016/j.semcdb.2007.09.003. PMC 2706143. PMID 18023214.
  5. ↑ Hetz, Claudio; Papa, Feroz R. (มกราคม 2018). "The Unfolded Protein Response and Cell Fate Control". Molecular Cell. 69 (2): 169–181. doi:10.1016/j.molcel.2017.06.017. PMID 29107536.
  6. ↑ Sano, Renata; Reed, John C. (2013-12-01). "ER stress-induced cell death mechanisms". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1833 (12): 3460–3470. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.06.028. ISSN 0167-4889. PMC 3834229. PMID 23850759.
  7. ↑ Xin, Shan; Mueller, Constanze; Pfeiffer, Susanne; Kraft, Vanessa A. N.; Merl-Pham, Juliane; Bao, Xuanwen; Feederle, Regina; Jin, Xiang; Hauck, Stefanie M.; Schmitt-Kopplin, Philippe; Schick, Joel A. (18 ตุลาคม 2021). "MS4A15 drives ferroptosis resistance through calcium-restricted lipid remodeling". Cell Death & Differentiation (ภาษาอังกฤษ): 1–17. doi:10.1038/s41418-021-00883-z. ISSN 1476-5403. PMID 34663908. S2CID 239025829.
  8. ↑ Engedal, Nikolai; Torgersen, Maria L; Guldvik, Ingrid J; Barfeld, Stefan J; Bakula, Daniela; Sætre, Frank; Hagen, Linda K; Patterson, John B; Proikas-Cezanne, Tassula (25 ตุลาคม 2013). "Modulation of intracellular calcium homeostasis blocks autophagosome formation". Autophagy. 9 (10): 1475–1490. doi:10.4161/auto.25900. ISSN 1554-8627. PMID 23970164.
  9. ↑ Ganley, Ian G.; Wong, Pui-Mun; Gammoh, Noor; Jiang, Xuejun (2011). "Distinct Autophagosomal-Lysosomal Fusion Mechanism Revealed by Thapsigargin-Induced Autophagy Arrest" (PDF). Molecular Cell. 42 (6): 731–743. doi:10.1016/j.molcel.2011.04.024. PMC 3124681. PMID 21700220.
  10. ↑ Drew, D.P.; Krichau, N.; Reichwald, K.; Simonsen, H.T. (2009). "Guaianolides in apiaceae: perspectives on pharmacology and biosynthesis". Phytochem Rev. 8 (3): 581–599. doi:10.1007/s11101-009-9130-z. S2CID 37287410.
  11. ↑ Denmeade, S. R.; Mhaka, A. M.; Rosen, D. M.; Brennen, W. N.; Dalrymple, S; Dach, I; Olesen, C; Gurel, B; Demarzo, A. M.; Wilding, G; Carducci, M. A.; Dionne, C. A.; Møller, J. V.; Nissen, P; Christensen, S. B.; Isaacs, J. T. (2012). "Engineering a Prostate-Specific Membrane Antigen–Activated Tumor Endothelial Cell Prodrug for Cancer Therapy". Science Translational Medicine. 4 (140): 140ra86. doi:10.1126/scitranslmed.3003886. PMC 3715055. PMID 22745436.
  12. ↑ Andersen, Trine; López, Carmen; Manczak, Tom; Martinez, Karen; Simonsen, Henrik (2015). "Thapsigargin—From Thapsia L. To Mipsagargin". Molecules. 20 (4): 6113–27. doi:10.3390/molecules20046113. PMC 6272310. PMID 25856061.
  13. ↑ "Mipsagargin". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute. 2 กุมภาพันธ์ 2011.
  14. ↑ "Clinical Trials: Mipsagargin". National Cancer Institute.
  15. ↑ Ball, Matthew; Andrews, Stephen P.; Wierschem, Frank; Cleator, Ed; Smith, Martin D.; Ley, Steven V. (2007). "Total Synthesis of Thapsigargin, a Potent SERCA Pump Inhibitor". Organic Letters. 9 (4): 663–6. doi:10.1021/ol062947x. PMID 17256950.
  16. ↑ Chu, Hang; Smith, Joel M.; Felding, Jakob; Baran, Phil S. (2017). "Scalable Synthesis of (−)-Thapsigargin". ACS Central Science. 3 (1): 47–51. doi:10.1021/acscentsci.6b00313. PMC 5269647. PMID 28149952.
  17. ↑ Chen, Dezhi; Evans, P Andrew. (2017). "A Concise, Efficient and Scalable Total Synthesis of Thapsigargin and Nortrilobolide from (R)-(-)-Carvone". J. Am. Chem. Soc. 139 (17): 6046–6049. doi:10.1021/jacs.7b01734. PMID 28422492.
  18. ↑ Glushakov, A. V.; Glushakova, H. Y.; Skok, V. I. (15 มกราคม 1999). "Modulation of nicotinic acetylcholine receptor activity in submucous neurons by intracellular messengers". Journal of the Autonomic Nervous System. 75 (1): 16–22. doi:10.1016/S0165-1838(98)00165-9. ISSN 0165-1838. PMID 9935265.
  19. ↑ Voitenko, S. V.; Bobryshev, A. Yu; Skok, V. I. (1 มกราคม 2000). "Intracellular regulation of neuronal nicotinic cholinorceptors". Neuroscience and Behavioral Physiology. 30 (1): 19–25. doi:10.1007/BF02461388. ISSN 0097-0549. PMID 10768368. S2CID 10990124.
  20. ↑ "Powerful Antiviral Treatment for COVID-19 Discovered That Could Change How Epidemics Are Managed". SciTechDaily. 2 กุมภาพันธ์ 2021.

บรรณานุกรม แก้

เข้าถึงจาก "https://th.wikipedia.org/w/index.php?title=แทปซิการ์กิน&oldid=10240982"