|
== แหล่งข้อมูลอื่น ==
* [http://www.vcharkarn.com/include/vcafe/showkratoo.php?Pid=22179 รายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับโรค] จากเว็บบอร์ดวิชาการดอตคอม
'''โรค phenylketonuria''' (PKU) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่มีการถ่ายทอดแบบยีนด้อย เกิดจากความผิดปกติของเอ็นไซม์ phenylalanine hydroxylase (PAH ) ซึ่งเป็นเอ็นไซม์ที่มีอยู่เฉพาะที่ตับ phenylalanine เป็นกรดอะมิโนเอซิดชนิดที่จำเป็นซึ่งร่างกายไม่สามารถสร้างเองได้ มีอยู่ในอาหารที่เป็นโปรตีนทุกชนิด เช่น เนื้อสัตว์ทุกชนิด นม ไข่ และถั่ว เป็นต้น phenylalanine ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอ็นไซม์ PAH ได้เป็น tyrosine ยีนที่ควบคุมการทำงานของ PAH อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 12 (12 q22-24.1) มีความยาวประมาณ 100 kb มี 13 axons ปัจจุบันพบว่ายีนดังกล่าวมี mutation มากกว่า 400 แห่ง1 พบว่า 75% ของผู้ป่วยเป็น compound heterozygotes ส่วนที่เหลือเป็นชนิด homozygotes ซึ่งความผิดปกติดังกล่าวนี้ทำให้การแสดงออกของความผิดปกติทางชีวเคมีของผู้ป่วยในโรคนี้มีช่วงที่กว้างมาก
อาการแสดงทางคลินิก
เด็กที่เป็นโรค PKU แรกเกิดจะปกติ ในเด็กที่ไม่ได้รับการรักษาจะมี พัฒนาการช้า ปัญญาอ่อนขั้นรุนแรง ศีรษะเล็ก ชัก ผื่นที่คล้ายกับ eczema สีของผิวหนังและเส้นผมจางกว่าปกติ กลิ่นปัสสาวะผิดปกติ ถ้าอาศัยอาการทางคลินิกมักจะให้การวินิจฉัยได้หลังอายุ 6 เดือนไปแล้ว3 หลังจากพบว่ามีภาวะปัญญาอ่อนไปแล้ว ในเด็กโตพบว่ามีปัญหาทางพฤติกรรมได้บ่อย โดยมี hyperactivity, destructiveness, self-injury, autistic features เคยมีรายงานอาการที่คล้ายกับ schizophrenia ความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ ได้แก่ pyramidal signs, tremor, parkinson, abnormal gait, tics โดยทั่วไปความผิดปกติจะคงที่หลังช่วง early childhood ไปแล้ว แต่หลังจากนี้อาจจะยังมี intellectual regression และ neurological deterioration ได้
ความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม
phenylalanine ซึ่งเป็นกรดอะมิโนเอซิดชนิดที่จำเป็น เป็นส่วนประกอบประมาณ 5% ของสารโปรตีน ในภาวะปกติ phenylalanine จะถูกเปลี่ยนไปเป็น tyrosine ในตับโดยเอ็นไซม์ PAH (ดูรูป 1) ซึ่งต้องการ tetrahydrobiopterin (BH4) เป็น cofactor ซึ่ง BH4 จะถูกเปลี่ยนไปเป็น tetrahydropterin carbinolamine ซึ่งจะถูกนำกลับมาใช้ใหม่โดยเปลี่ยนไปเป็น quinonoid dihydrobiopterin ก่อนที่จะเปลี่ยนเป็น BH4 โดยอาศัยเอ็นไซม์ dihydropteridine reductase (DHPR) ความผิดปกติในขั้นตอนต่าง ๆ ใน pathway นี้จะส่งผลให้ระดับของสาร phenylalanine ในเลือดสูงขึ้น ซึ่ง phenylalanine ที่สูงผิดปกติจะถูกเปลี่ยนไปเป็น phenylpyruvic acid และถูกขับออกทางปัสสาวะต่อไป ระดับของ phenylalanine ที่สูงจะไปยับยั้งการผ่านของกรดอะมิโนเอซิดชนิด aromatic, neutral และ dibasic ในการส่งผ่าน cell membrane, blood brain barrier และ choroid plexus phenylalanine ในระดับที่สูงในสมองจะไปยับยั้งการสร้างโปรตีนซึ่งจะมีผลต่อ dendritic proliferation และ myelination ของเซลประสาท นอกจากนี้ยังไปยับยั้งการสร้าง serotonin, dopamine และ norepinephrine ซึ่งเป็นผลเนื่องมาจากการลดลงของระดับกรดอะมิโนเอซิดในเซลประสาทและเป็นผลจากการยับยั้งขบวนการ hydroxylation ของ tyrosine และ trytophan อีกด้วย
การวินิจฉัยโรค
ปัจจุบันมากกว่า 90 % ของผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยจากการตรวจกรองในทารกแรกเกิด (newborn screening) การตรวจกรองดังกล่าวเป็นการตรวจหาเด็กที่มีภาวะ hyperphenylalaninemia โดยการเก็บตัวอย่างเลือดแล้วหยดลงบนกระดาษซับกรองซึ่งสาร phenylalanine สามารถคงทนอยู่ได้นานนับปี วิธีทดสอบที่ใช้กันแพร่หลายมากที่สุดคือ Guthrie test ซึ่งเป็นการตรวจด้วยวิธี bacterial inhibition assays วิธีการตรวจทำ4 โดยการตัดกระดาษซับกรองเลือดเป็นชิ้นเล็ก ๆ แล้วนำไปวางบน agar gels ซึ่งมีส่วนผสมของ nutrients, bacteria (bacillus subtilis) และ -2-thienylalanine (analogue ของ phenylalanine ซึ่งจะป้องกันการเจริญเติบโตของเชื้อ bacteria) เชื้อ bacteria สามารถเจริญเติบโตได้ถ้ามีสาร phenylalanine อยู่ การเจริญเติบโตของเชื้อจะแปรผันตามจำนวนของ phenylalanine ในกระดาษซับกรองเลือด โดยทั่วไปถือว่าให้ผลบวกเมื่อระดับของ phenylalanine > 4 mg/dL วิธีการตรวจอื่น ๆ ที่ใช้กันได้แก่ chromatographic method และ fluorometric method เป็นต้น
หลังจากที่ตรวจพบว่า newborn screening test ให้ผลบวก จะทำการตรวจซ้ำโดยการเจาะเลือดจากผู้ป่วยซ้ำอีกครั้ง (ดูรูปที่ 2) แล้วนำมาตรวจด้วยวิธี quantitative analysis เช่น วิธี fluorometry หรือโดยใช้วิธี HPLC (high performance liquid chromatography) เพื่อตรวจดูว่าระดับของ phenylalanine ยังคงสูงอยู่หรือไม่ ถ้าผลการตรวจซ้ำในครั้งที่ 2 ให้ผลปกติ แสดงว่าผลการตรวจที่ผิดปกติในครั้งแรกเกิดจากภาวะ transient hyperphenylalaninemia ซึ่งไม่จำเป็นต้องให้การรักษา แต่ถ้าพบว่าระดับของ phenylalanine ยังคงสูงอยู่ต้องตรวจวัดระดับของ tyrosine ร่วมด้วย เนื่องจากมีหลายสาเหตุที่ทำให้ระดับของ phenylalanine ในเลือดสูง (ดู ตารางที่ 1) ถ้าระดับของ tyrosine ปกติให้ทำการตรวจเพิ่มเติมว่าเกิดจากความผิดปกติของ cofactor หรือไม่ ถ้าพบว่าระดับของ tyrosine สูงแสดงว่าไม่น่าจะเกิดจากความผิดปกติของขบวนการ phenylalanine hydroxylation ยกเว้นในทารกที่คลอดก่อนกำหนดหรือในทารกที่เจ็บป่วย
การวินิจฉัยโรค PKU5,6
1. ระดับของ phenylalanine ในเลือด > 20 mg/dL (1200 mol/L)
2. ระดับของ tyrosine ในเลือดปกติ (< 5 mg/dL หรือ 250mol/L)
3. ระดับของ cofactor (tetrahydrobiopterin) ปกติ
ถ้าค่า phenylalanine > 20 mg/dL ก็ให้การวินิจฉัยว่าเป็นโรค PKU ซึ่งจะต้องให้การรักษาโดยการให้อาหารที่มี phenylalanine ต่ำ ถ้าระดับของ phenylalanine < 20 mg/dL เรียกว่า benign hyperphenylalaninemia หรือ non phenylketonuria hyperphenylalaninemia1,5 ซึ่งไม่จำเป็นต้องให้การรักษาแต่บางแห่งแนะนำให้เริ่มการรักษาเมื่อระดับของ phenylalanine ในเลือด > 10 mg/dL (600 mol/L)5,6,8
นอกจากวิธีการตรวจข้างต้นแล้วยังมีการตรวจวิธีอื่น ๆ อีกคือ
- Urine ferric chloride test เป็นการตรวจหา phenylpyruvic acid ซึ่งเป็น metabolite ของ phenylalanine ใน ปัสสาวะ ในกรณีที่ให้ผลบวกน้ำยาจะเปลี่ยนเป็นสีเขียว เป็นวิธีทดสอบที่มีความไวต่ำในทารกแรกเกิดเพราะระดับของสารดังกล่าวขึ้นอยู่กับ hepatic transaminase activity ซึ่งมักจะต่ำในทารกแรกเกิด
- DNA analysis เป็นการตรวจหา mutation วิธีนี้ไม่สามารถใช้ทดแทนการตรวจวัดระดับของ phenylalanine ซึ่งเป็น phenotype test ได้ เพราะว่ายีน PAH มี allelic และ locus heterogeneity มาก3 positive finding ไม่จำเป็นต้องบ่งว่า mutation นั้น ๆ ทำให้การทำงานของเอ็นไซม์ PAH เสียไปเพราะอาจเป็นเพียง polymorphic variant ก็ได้ negative finding ไม่ได้บ่งบอกว่าผู้ป่วยไม่มี mutation เพราะปัจจุบันยังไม่สามารถตรวจ mutation ทั้งหมดที่ทำให้เกิดโรคได้ ปัจจุบันพบ mutation บนยีน PAH มากกว่า 400 แห่ง แต่จะมีประโยชน์ในกรณีที่ต้องการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด
- การตรวจเอ็นไซม์ PAH การวัดการทำงานของเอ็นไซม์ PAH โดยตรงต้องทำการตรวจจากชิ้นเนื้อตับ และการรักษาก็จะดูจากระดับของ phenylalanine ในเลือดเป็นหลัก ไม่ได้ดูจากระดับการทำงานของเอ็นไซม์
จากการศึกษาพบว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรค PKU จะมีการทำงานของเอ็นไซม์ PAH < 1% ของคนปกติ ในคนที่เป็นพาหะ (heterozygous) พบว่ามีการทำงานของเอ็นไซม์ PAH เท่ากับ 14-44 % ของคนปกติ ซึ่งกลุ่มนี้จะไม่มีอาการแสดงทางคลินิก1
การรักษาโรค PKU
จุดประสงค์ของการรักษาเพื่อลดระดับของ phenylalanine และ metabolites ของมันเพื่อป้องกันความเสียหายต่อเซลสมอง ดังนั้นจึงควรเริ่มต้นให้การรักษาทันทีหลังการวินิจฉัย จากการศึกษาพบว่าระดับของ phenylalanine ที่เหมาะสมคือ 2-6 mg/dL7,8 ซึ่งจะทำให้มีการเจริญเติบโตและพัฒนาการที่ปกติ และลดปริมาณของ phenylalanine metabolites ให้อยู่ในช่วงปกติ ความต้องการของ phenylalanine จะเพิ่มขึ้นตามน้ำหนักตัว และลดลงในช่วงที่การเจริญเติบโตช้าลง (ดูตารางที่ 2) ผู้ป่วยเหล่านี้จะต้องหลีกเลี่ยงอาหารที่มี phenylalanine สูงซึ่งได้แก่ เนื้อสัตว์ทุกชนิด เนย ไข่ เป็นต้น ในอาหารเหล่านี้โปรตีน 1 กรัม จะมี phenylalanine ประมาณ 50 mg (phenylalanine เป็นส่วนประกอบประมาณ 5 % ของโปรตีนทุกชนิด) อาหารที่มี phenylalanine ปานกลางเช่น นม ข้าว ข้าวโพด เป็นต้น ในนมวัว 1 ออนซ์ มีโปรตีน 1 กรัม มี phenylalanine 52 mg ข้าวน้ำหนัก 9.6 กรัม มีโปรตีน 0.6 กรัม มี phenylalanine 31 mg อาหารที่มี phenylalanine ต่ำได้แก่ น้ำมันพืช ผักและผลไม้เกือบทุกชนิดเป็นต้น
การรักษาทารกที่มีระดับของ phenylalanine > 20mg/dL หลังจากที่เริ่มให้การรักษาโดยการให้อาหารที่ไม่มีสาร phenylalanine จะสามารถลดระดับของ phenylalanine ในเลือดลงวันละ 400 mol/L (6.7 mg/dL)6 หลังจากที่ได้ระดับที่ต้องการโดยลดระดับให้อยู่ในช่วงของการรักษาแล้ว ให้คำนวณจำนวน phenylalanine ตามความต้องการของผู้ป่วยและชนิดของนมที่ใช้โดยนมแต่ละชนิดจะมีจำนวน phenylalanine แตกต่างกัน9 (ดูตารางที่ 3) ทารกที่เลี้ยงด้วยนมผสม การให้นมจะคำนวณปริมาณของนมและ phenylalanine ที่ควรจะได้ต่อวันก่อน หลังจากที่คำนวณจำนวนนมผสมที่มีจำนวน phenylalanine ตามความต้องการแล้วแบ่งให้ใน 24 ชั่วโมง ส่วนที่เหลือให้เป็นนมชนิดที่มี phenylalanine ต่ำ แบ่งให้ใน 24 ชั่วโมงหรือให้ตามที่เด็กต้องการ ในกรณีที่ทารกดูดนมแม่การคำนวณจำนวนนมจะตรงข้ามกับวิธีดังกล่าวข้างต้น โดยให้คำนวณจำนวนนมชนิดที่มี phenylalanine ต่ำก่อนแล้วแบ่งให้ใน 24 ชั่วโมง ส่วนที่เหลือให้เป็นนมแม่ โดยให้นมแม่ตามที่เด็กต้องการ ให้ปรับการให้สารอาหารจนกว่าจะได้ระดับของ phenylalanine ตามที่ต้องการ ให้ทำการตรวจวัดระดับของ phenylalanine ในเลือดทุกสัปดาห์ในช่วง 2 ปีแรก และลดลงเหลือเดือนละครั้งในช่วงวัยเรียน6,8 UK guideline แนะนำให้ควบคุมระดับของ phenylalanine ให้อยู่ในช่วง 2-6 mg/dL จนถึงช่วงวัยเรียน ในเด็กที่โตขึ้นมักจะมีความยากลำบากในการควบคุมอาหาร เนื่องจากอาหารที่มี phenylalanine ต่ำมักจะมีกลิ่นและรสชาติที่ไม่น่ารับประทาน ดังนั้นในเด็กโตแนะนำให้ควบคุมให้ phenylalanine อยู่ในระดับที่ < 700mol/L (11.7 mg/dL) ไปจนถึงผู้ใหญ่6
เนื่องจาก phenylalanine เป็นกรดอะมิโนเอซิดชนิดที่จำเป็น เพราะฉะนั้นการจำกัดปริมาณของ phenylalanine มากเกินไปจะทำให้การเจริญเติบโตและพัฒนาการผิดปกติได้ โดยจะมีอาการแสดงทางคลินิกคือมีอาการซึม เบื่ออาหาร มีอาการซีด ถ่ายเหลว และผื่นตามร่างกาย และอาจทำให้เสียชีวิตได้ เพราะฉะนั้นควรควบคุมระดับของ phenylalanine ไม่ให้ต่ำกว่า 2 mg/dL ในผู้ป่วย PKU ที่ได้รับการรักษาด้วยการจำกัดอาหารที่มี phenylalanine แล้วก็ตาม ในผู้ป่วยบางรายก็ยังพบว่าอาจมีความบกพร่องใน conceptual, language related tasks, reading and arithmetic skills อาจพบปัญหาที่เกี่ยวกับ motor coordination, attention span และ problem solving ได้ แต่ถึงอย่างไรก็ตามผู้ป่วยเหล่านี้ก็สามารถทำหน้าที่ได้ดีในชีวิตประจำวัน
การรักษาโดยวิธีอื่นๆได้แก่
- Enzyme therapy มีการทดลองใช้ phenylalanine ammonia lyase ซึ่งเอ็นไซม์ชนิดนี้สามารถเปลี่ยน L-phenylalanine ไปเป็น nontoxic derivative (trans-cinnamic acid) ได้ ซึ่งจะทำให้ระดับของ phenylalanine ในเลือดลดต่ำลงได้ จากผลการทดลองในหนูพบว่าได้ผลเป็นที่น่าพอใจ
- Gene therapy เนื่องจากโรค PKU เกิดจากความผิดปกติของยีน ถ้าสามารถใส่ยีน PAH ที่ปกติเข้าไปแทนที่ยีนที่ผิดปกติได้ก็ไม่จำเป็นต้องจำกัดอาหารอีกต่อไป ปัจจุบันสามารถ cloned PAH cDNA ได้แล้ว ได้มีการศึกษาโดยอาศัย recombinant adenovirus เป็น vector โดยเชื้อไวรัสจะ integrate ยีนเข้าไปในเซลเป้าหมาย แต่พบว่าการแสดงออกของยีนมีอยู่เพียงช่วงเวลาหนึ่งเท่านั้น จากการทดลองในหนูโดยใช้ recombinant retrovirus เป็น vector พบว่ามีการทำงานของเอ็นไซม์ PAH เกิดขึ้น
จากผลการทดลองดังกล่าวข้างต้นคาดว่าในอนาคตอาจจะมีวิธีการรักษาใหม่ ๆ ซึ่งทำให้ผู้ป่วยไม่จำเป็นต้องควบคุมการกินอาหารไปตลอดชีวิต
การพยากรณ์โรค
ในผู้ป่วย PKU ที่ไม่ได้รับการรักษา ผู้ป่วยจะมีภาวะปํญญาอ่อนขั้นรุนแรงและมีปัญหาทางด้านพฤติกรรมได้บ่อย ในปัจจุบันหลังจากที่มีการตรวจกรองทารกแรกเกิดสำหรับโรค PKU แล้วทำให้ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาแต่เนิ่น ๆ ซึ่งสามารถป้องกันภาวะปัญญาอ่อนได้ จากการศึกษาพบว่าถ้าเริ่มให้การรักษาตั้งแต่ภายใน 1 เดือนแรกหลังคลอดเด็กกลุ่มนี้จะมี IQ ที่สูง (IQ 95) เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่เริ่มให้การรักษาในช่วง 31-65 วัน (IQ 85)1 จากการศึกษาของ The United Kingdom PKU Registry พบว่า IQ จะลดลงทุก ๆ 4 IQ points หลังเริ่มให้การรักษาช้า ทุก ๆ 1 เดือนหลังคลอด1 นอกจากนี้ผลของการรักษายังขึ้นอยู่กับการควบคุมระดับของ phenylalanine ในเลือด โดยเฉพาะตั้งแต่เริ่มการรักษาจนถึงช่วงก่อนวัยเรียน ก่อนหน้านี้เคยเชื่อกันว่าสามารถที่จะหยุดการควบคุมอาหารได้หลังจากเด็กอายุ 6 ขวบไปแล้ว ซึ่งเป็นช่วงที่สมองเจริญเติบโตเต็มที่แล้ว พบว่าเด็กที่ไม่ได้ควบคุมระดับของ phenylalanine ต่อมีระดับของสติปัญญาลดลงและมีปัญหาทางพฤติกรรมเพิ่มขึ้นด้วย ในรายที่รุนแรงถ้าหยุดหรือควบคุมการรักษาไม่ดีก่อน mid-childhood พบว่าระดับของ IQ จะลดต่ำลง แต่พบว่าถ้าหยุดการรักษา หลังอายุ 10 ปีไปแล้วระดับของ IQ ยังคงที่ แต่ระดับของ phenylalanine ที่เพิ่มสูงขึ้นสัมพันธ์กับความผิดปกติของ neuropsychological performance ในด้าน sustained attention, calculation speeds และ planning skills จากการศึกษาภาพทางรังสีพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของ white matter ของสมอง พบการเปลี่ยนแปลงของคลื่นไฟฟ้าสมอง (EEG) ซึ่งความผิดปกติดังกล่าวข้างต้นจะดีขึ้นหลังจากที่เริ่มให้การรักษาด้วยการควบคุมอาหาร ข้อแนะนำในขณะนี้คือให้ควบคุมอาหารไปตลอด1,6
Maternal PKU
ความผิดปกติของทารกที่คลอดจากมารดาที่เป็นโรค PKU โดยที่ระหว่างการตั้งครรภ์ไม่ได้ทำการควบคุมระดับของ phenylalanine ให้อยู่ในเกณฑ์ปกติได้มีรายงานตั้งแต่ปี ค.ศ. 1957 โดย Dent และในปี ค.ศ. 1963 โดย Mabry และคณะ ซึ่งจากการศึกษาต่อมาพบว่ามากกว่า 90% ของทารกที่คลอดจากมารดาที่เป็นโรค PKU โดยที่มารดาไม่ได้ควบคุมระดับของ phenylalanine ในระหว่างการตั้งครรภ์จะทำให้ลูกที่เกิดมามี ศีรษะเล็ก สติปัญญาอ่อน โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด และน้ำหนักแรกเกิดน้อย รูปลักษณะของใบหน้าผิดปกติ โดยมี short palpebral fissures, epicanthal folds, long philtrum, thin upper lip6,11 โดยโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของทารกจะลดลงเป็นสัดส่วนกับระดับของ phenylalanine ในเลือดแม่ โดยเฉพาะในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์
จากการศึกษาพบว่า phenylalanine จะผ่านจากแม่ไปสู่ลูกแบบ active transport ดังนั้นความเข้มข้นของ phenylalanine ของทารกในครรภ์จึงสูงเป็น 2 เท่าของมารดา ส่วนกลไกที่ทำให้เกิดความผิดปกติในการพัฒนาของทารกในครรภ์ยังไม่ทราบชัดเจน ผู้หญิงที่เป็นโรค PKU สามารถป้องกันภาวะดังกล่าวได้โดยการควบคุมอาหาร โดยให้สารอาหารที่มี phenylalanine ต่ำตั้งแต่ก่อนการตั้งครรภ์ไปจนกระทั่งคลอด โดยควบคุมให้ระดับของ phenylalanine อยู่ในเกณฑ์ปกติ หรือให้อยู่ในช่วง 2-6 mg/dL (120-360 mol/L)10 จะลดโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติดังกล่าวข้างต้นได้
การให้คำปรึกษาแนะนำควรจะเริ่มตั้งแต่ทารกเพศหญิงที่เกิดมาเป็นโรค PKU โดยให้คำปรึกษาแนะนำกับบิดา มารดา เมื่อเด็กโตขึ้นโดยเฉพาะเมื่อเด็กเข้าสู่วัยรุ่น ควรให้คำปรึกษากับผู้ป่วยโดยตรง โดยเน้นให้เห็นถึงโอกาสเสี่ยงต่อความผิดปกติของทารกที่จะคลอดออกมา ถ้าไม่ได้ทำการควบคุมอาหารตั้งแต่ก่อนการตั้งครรภ์ใน ผู้ป่วยที่หยุดการควบคุมอาหารไปหลายปี การที่จะให้ผู้ป่วยกลับมาควบคุมอาหารอีกครั้งเป็นเรื่องที่ยาก เนื่องจากผู้ป่วยที่เคยได้อาหารปกติแล้ว จะเปลี่ยนกลับมารับประทานอาหารที่มี phenylalanine ต่ำซึ่งมีรสชาติและกลิ่นที่ไม่ชวนรับประทานเป็นสิ่งที่ปฎิบัติได้ยาก ในบางรายอาจต้องควบคุมอาหารอย่างใกล้ชิดหรืออาจต้องให้อยู่ใน โรงพยาบาล เพื่อให้แน่ใจว่าได้รับสารอาหารที่มี phenylalanine ในระดับที่ต้องการ
Disorders of Tetrahydrobiopterin
มีผู้ป่วย hyperphenylalaninemia จำนวนหนึ่งหลังจากที่ให้การรักษาแบบโรค PKU แล้ว แต่ผู้ป่วยเหล่านี้ยังคงมี progressive neurologic deterioration ซึ่งจากการศึกษาต่อมาพบว่าเกิดจากความผิดปกติของ tetrahydrobiopterin ซึ่งทำหน้าที่เป็น cofactor ของเอ็นไซม์ phenylalanine hydroxylase ความผิดปกติดังกล่าวพบได้น้อย อุบัติการณ์พบประมาณ 1-2 :1,000,000 ของทารกแรกเกิด หรือประมาณ 1-2 % ของภาวะ hyperphenylalaninemia1
ความผิดปกติของ tetrahydrobiopterin (BH4) มีสาเหตุมาจาก (ดูรูปที่ 1)
1. ความผิดปกติของการสร้าง BH4 เกิดจาก
Guanosinetriphosphate cyclohydrolase (GTPCH) deficiency
6-Pyruvoytetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency
2. ความผิดปกติของการนำ BH4 กลับมาใช้ใหม่ เกิดจาก
Dihydropteridine reductase (DHPR) deficiency
Tetrahydropterin carbinolamine dehydratase (PCD) deficiency
ความผิดปกติของการสร้างและการนำ BH4 กลับมาใช้ใหม่เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะ hyperphenyl- alaninemia แต่เนื่องจาก BH4 นอกจากทำหน้าที่เป็น cofactor ของเอ็นไซม์ PAH แล้วยังเป็น cofactor ของเอ็นไซม์ tyrosine-3-hydroxylase และ trytophan-5-hydroxylase อีกด้วย ซึ่งเอ็นไซม์ทั้ง 2 ชนิดนี้เป็นเอ็นไซม์ที่ใช้ในการสร้าง neurotransmitters (dopamine, norepinephrine และ serotonin) (ดูรูปที่ 3) เพราะฉะนั้นผู้ป่วยนอกจากจะมีภาวะ hyperphenylalaninemia แล้ว ยังมีความผิดปกติในการสร้าง neurotransmitters ในสมองร่วมด้วย
อาการแสดงทางคลินิก
ในรายที่รุนแรงจะมี พัฒนาการช้า ปัญญาอ่อนขั้นรุนแรง ศีรษะเล็ก มี progressive neurological deterioration ซึ่งอาจทำให้เสียชีวิตในวัยเด็ก ลักษณะของความผิดปกติทางระบบประสาทค่อนข้างมีลักษณะเฉพาะได้แก่อาการของ Parkinsonism (hypokinesis, drooling, difficult swallowing, gastro-esophageal reflux, sweating, pinpoint pupils, oculogyric crises, truncal hypotonia, increased limb tone, blank facies with relative preservation of smiling), myoclonus, choreic or dystonic limb movements, very brisk tendon jerks และอาจพบ infantile spasms, grandmal fits, hyperpyrexia และ disturbance of sleep pattern ได้ อาการแสดงดังกล่าวมักจะพบหลังอายุ 4 เดือนไปแล้ว
ในรายที่ไม่รุนแรงอาจมีเพียงพัฒนาการช้าเล็กน้อย หรือมีการเคลื่อนไหวที่ผิดปกติ
ในผู้ป่วยที่มีสาเหตุจาก DHPR deficiency นอกจากอาการดังกล่าวข้างต้น ผู้ป่วยยังมีอาการ progressive demyelination เนื่องจากความผิดปกติของ folate melatoblism ซึ่งเป็นผลเนื่องมาจากการสะสมของ dihydropterins ทำให้เกิด progressive upper motor neurone damage, paraplegia, bulbar palsy, long-tract sensory loss และ deterioration ของ cortical function
การวินิจฉัยโรค
จากระดับของ phenylalanine เพียงอย่างเดียว ไม่สามารถแยกผู้ป่วยเหล่านี้ออกจากผู้ป่วย PKU ได้ ต้องอาศัยการตรวจอย่างอื่น ๆ ประกอบ คือการตรวจหา neopterin และ biopterine ในปัสสาวะ ร่วมกับการวัดระดับการทำงานของ DHPR ในเลือด6,12,13 จะสามารถแยกความผิดปกติชนิดต่าง ๆ ดังกล่าวได้ (ดูตารางที่ 4) การตรวจหาสารดังกล่าวข้างต้นปัจจุบันสามารถตรวจจากกระดาษซับกรองได้ การตรวจ neopterin, biopterin และ neurotransmitter metabolites ซึ่งได้แก่ 5-hydroxyindoleacetic acid (5 HIAA) และ homovanillic acid (HVA) จากน้ำไขสันหลังสามารถใช้แยกความผิดปกติชนิดรุนแรงและไม่รุนแรงได้
การรักษาโรค
การรักษาผู้ป่วย hyperphenylalaninemia ที่มีสาเหตุจากความผิดปกติของ BH4 deficiency นอกจากให้การรักษาโดยการควบคุมอาหารแบบเดียวกับที่ใช้ในการรักษาผู้ป่วย PKU แล้ว ยังต้องแก้ไขเรื่องความผิดปกติของ neurotransmitter ด้วย ในผู้ป่วยที่เกิดจากความผิดปกติของการสร้าง BH4 การให้ BH4 เป็นวิธีที่ดีที่สุดในการควบคุมระดับของ phenylalanine แต่เนื่องจาก BH4ไม่สามารถผ่าน blood brain barrier ได้จึงต้องให้การรักษาควบคู่กับการให้ neurotransmitter ส่วนในผู้ป่วยที่เกิดจาก DHPR deficiency ไม่แนะนำให้ใช้ BH4 เนื่องจากต้องให้ในขนาดที่สูง ซึ่งจะทำให้เกิดการคั่งของ dihydropterins มากยิ่งขึ้น ซึ่งสารตัวนี้จะไปยับยั้งการทำงานของ folate metabolism
ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการสร้าง neurotransmitter ที่รุนแรงการให้ L-DOPA และ 5-hydroxytryptophan (ดูตารางที่ 5) สามารถแก้ไขความผิดปกติของ neurotransmitter ในน้ำไขสันหลังให้กลับมาเป็นปกติได้ ซึ่งจะทำให้ควบคุมความผิดปกติทางระบบประสาทได้ หลังจากเริ่มให้การรักษาแล้วให้ติดตามการรักษาโดยดูจากอาการทางคลินิกและตรวจดู neurotransmitter metabolites (HVA, 5HIAA)ในน้ำไขสันหลังเป็นระยะ ๆ ในผู้ป่วยที่เกิดจาก DHPR deficiency ต้องให้ tetrahydrofolate (folinic acid) ร่วมด้วยเพื่อป้องกันการเกิด demyelination ของเซลสมอง
[[หมวดหมู่:โรคทางพันธุกรรม]]
| 