อะพอพโทซิส (อังกฤษ: Apoptosis) เป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์แบบที่มีการโปรแกรมไว้แล้ว (programmed cell death) ของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับชุดของปฏิกิริยาทางชีวเคมีซึ่งทำให้เซลล์ตายอย่างมีลักษณะที่เฉพาะ หรือกล่าวอย่างจำเพาะคือเป็นชุดของปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่ทำให้เซลล์มีสัณฐานวิทยาเปลี่ยนแปลงหลายรูปแบบ เช่น การบวมของเซลล์ (blebbing) , การเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มเซลล์เช่นการเหี่ยวของเซลล์, นิวเคลียสแตกเป็นชิ้นส่วน, โครมาตินหนาตัวขึ้น, และดีเอ็นเอแตกเป็นท่อน กระบวนการกำจัดเศษซากเซลล์ก็จะไม่ทำให้เกิดการกระตุ้นให้เนื้อเยื่อข้างเคียงเกิดความเสียหายซึ่งต่างจากการตายแบบการตายเฉพาะส่วนหรือเนโครซิส (necrosis)

ภาพตัดขวางของตับหนูแสดงเซลล์ที่ตายแบบอะโพโทซิส (ลูกศร)

อะพอพโทซิสเป็นการตายที่เกิดขึ้นตามปกติในกระบวนการเจริญพัฒนาของสิ่งมีชีวิต ซึ่งต่างจากการตายเฉพาะส่วนที่เกิดจากการบาดเจ็บของเซลล์แบบเฉียบพลัน อะพอพโทซิสเกี่ยวข้องกับการพัฒนารูปร่างและอวัยวะของเอ็มบริโอ เช่นการเจริญของนิ้วมือและนิ้วเท้าเนื่องจากเซลล์ที่อยู่ระหว่างนิ้วอะพอพโทซิสไปทำให้นิ้วทั้งห้าแยกออกจากกัน โดยเฉลี่ยแล้วในผู้ใหญ่จะมีเซลล์ราว 5 หมื่นล้านถึง 7 หมื่นล้านเซลล์ตายแบบอะโพโทซิสทุกวัน และในเด็กอายุ 8-14 ปีจะมีเซลล์ตายราว 2 หมื่นล้านถึง 3 หมื่นล้านเซลล์ต่อวัน

งานวิจัยเกี่ยวกับการตายแบบอะพอพโทซิสมีจำนวนเพิ่มมากขึ้นตั้งแต่ต้นทศวรรษที่ 1990 ทำให้มีการค้นพบการตายแบบอะโพโทซิสที่ผิดปกติในโรคต่างๆ หากอะพอพโทซิสเกิดขึ้นมากเกินไปจะทำให้เกิดการฝ่อของอวัยวะ เช่นในภาวะการขาดเลือดเฉพาะที่ (ischemic damage) ในขณะที่การตายแบบอะพอพโทซิสที่ไม่เพียงพอทำให้เกิดเซลล์ที่เพิ่มจำนวนอย่างควบคุมไม่ได้ เช่นมะเร็ง

บทบาทหน้าที่ของอะพอพโทซิสแก้ไข

การหยุดการเจริญของเซลล์แก้ไข

อะพอพโทซิสจะเกิดขึ้นในเซลล์ที่เสียหายเกินกว่าจะซ่อมแซมได้ เช่น ติดเชื้อไวรัส, หรืออยู่ในภาวะกดดันเช่นการอดอาหาร ความเสียหายของดีเอ็นเอภายในเซลล์จากรังสีแตกตัว (ionizing radiation) หรือสารพิษจะชักนำให้เกิดอะโพโทซิสโดยผ่านการทำงานของยีนต้านมะเร็ง (tumour-suppressing gene) ชื่อ p53 การ "ตัดสินใจ" ของเซลล์ว่าจะเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิสอาจขึ้นกับปัจจัยของเซลล์เอง, ปัจจัยของเนื้อเยื่อรอบๆ, และจากเซลล์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกัน ในกรณีนี้เซลล์จะเกิดการอะพอพโทซิสเพื่อกำจัดเซลล์ที่เสียหาย, เพื่อป้องกันการกระจายของไวรัส, และเพื่อลดจำนวนเซลล์ในภาวะอดอาหารเพื่อจะได้ไม่ต้องดึงอาหารจากสิ่งมีชีวิตตามลำดับ

อะพอพโทซิสยังมีบทบาทในการป้องกันมะเร็ง หากเซลล์ไม่สามารถที่จะเกิดการตายแบบอะพอพโทซิสอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ (mutation) หรือการยับยั้งกระบวนการทางชีวเคมีจะทำให้เซลล์แบ่งตัวต่อเนื่องและเจริญกลายเป็นเนื้องอก ตัวอย่างเช่น การติดเชื้อ papillomavirus จะทำให้ยีนของไวรัสเข้าแทรกในโปรตีน p53 ของเซลล์ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญในวิถีอะโพโทซิส การรบกวนกระบวนการอะพอพโทซิสดังกล่าวเป็นปัจจัยสำคัญในการเจริญของมะเร็งปากมดลูก

ภาวะธำรงดุลแก้ไข

ในสิ่งมีชีวิตตัวเต็มวัย จำนวนของเซลล์จะค่อนข้างคงที่โดยกระบวนการตายของเซลล์และการแบ่งเซลล์ทดแทน เซลล์จะต้องถูกทดแทนเมื่อเซลล์นั้นเป็นโรคหรือทำหน้าที่ผิดปกติไป แต่การเพิ่มจำนวนของเซลล์ก็ต้องถูกชดเชยด้วยการตายของเซลล์[1] ซึ่งเป็นกระบวนการหนึ่งในภาวะธำรงดุล (homeostasis) ที่จำเป็นในสิ่งมีชีวิตเพื่อรักษาภาวะภายในร่างกายให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม

ภาวะธำรงดุลของจำนวนเซลล์ในร่างกายเกิดขึ้นเมื่ออัตราการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสในเนื้อเยื่อสมดุลกับการตายของเซลล์ หากภาวะสมดุลดังกล่าวถูกรบกวน จะทำให้เกิดความผิดปกติซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ 2 แบบ ได้แก่

  • เซลล์แบ่งตัวเร็วกว่าที่เซลล์ตาย จะทำให้เกิดการเจริญไปเป็นเนื้องอก
  • เซลล์แบ่งตัวช้ากว่าที่เซลล์ตาย จะทำให้เกิดความผิดปกติเกี่ยวกับการสูญเสียเซลล์

ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์จะต้องมีกระบวนการอันซับซ้อนดังกล่าวเพื่อควบคุมภาวะธำรงดุลภายในร่างกายอย่างเข้มงวดเพื่อให้สามารถดำรงชีวิตต่อไปได้ ซึ่งต้องอาศัยการส่งสัญญาณของเซลล์ (cell signaling) หลายชนิด การเสียหน้าที่ของการควบคุมในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งจะทำให้เกิดความผิดปกติหรือเกิดโรคได้ เช่น การสูญเสียการควบคุมของวิถีการส่งสัญญาณ (signaling pathway) อาจทำให้เกิดสัญญาณที่มากเกินไปและก่อให้เกิดมะเร็ง ตัวอย่างที่เห็นได้ชัดคือเช่นวิถีซึ่งส่งสัญญาณต้านอะพอพโทซิสของเซลล์พบว่าสามารถกระตุ้นให้เกิดมะเร็งชนิดต่อมของตับอ่อน (pancreatic adenocarcinoma)

พัฒนาการแก้ไข

 
ภาวะนิ้วติดกัน (syndactyly) เป็นการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติจากการขาดกระบวนการอะพอพโทซิส

Programmed cell death หรือกระบวนการตายของเซลล์ที่มีการโปรแกรมไว้เป็นส่วนหนึ่งของพัฒนาการของทั้งเนื้อเยื่อพืชและสัตว์ การเจริญเติบโตของอวัยวะหรือเนื้อเยื่อมักจะเริ่มด้วยการแบ่งเซลล์หรือการเปลี่ยนรูปร่างเซลล์ที่มากเกินควร จากนั้นจึงตามมาด้วยกระบวนการอะพอพโทซิสเพื่อปรับรูปแบบให้เนื้อเยื่อมีขนาดและรูปร่างปกติ โดยเป็นการตายของเซลล์ที่มีลักษณะเซลล์หดตัวและแตกเป็นท่อนๆ ซึ่งต่างจากการตายของเซลล์ที่เกิดจากการบาดเจ็บ การแตกเป็นท่อนๆ ทำให้ซากเซลล์สามารถถูกจับกินและนำองค์ประกอบของเซลล์กลับมาใช้ใหม่โดยไม่มีการหลั่งสารภายในเซลล์ที่ตาย (เช่น เอนไซม์) ซึ่งก่ออันตรายต่อเนื้อเยื่อข้างเคียง

ในการวิจัยเอ็มบริโอของไก่แสดงให้เห็นว่ามีการคัดเลือกการแบ่งเซลล์ (selective cell proliferation) ร่วมกับการคัดเลือกการอะพอพโทซิส (selective apoptosis) ซึ่งช่วยตกแต่งเนื้อเยื่อที่กำลังเจริญพัฒนาของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ในระหว่างพัฒนาการของเอ็มบริโอของสัตว์ที่มีกระดูกสันหลัง โครงสร้างที่เรียกว่า โนโตคอร์ด (notochord) และ floor plate หลั่งโมเลกุลส่งสัญญาณชื่อว่า Shh ลาดความเข้มข้น (gradient) นี้จะช่วยนำพาเซลล์เพื่อประกอบเป็นโครงสร้างของนิวรัล ทูบ (neural tube) ของเอ็มบริโอ กล่าวคือเซลล์ที่ได้รับสารสื่อสัญญาณ Shh ผ่านทางตัวรับ (receptor) ชื่อว่า Patched1 (Ptc1) บนเยื่อหุ้มเซลล์จะสามารถมีชีวิตอยู่และแบ่งเซลล์ต่อไป ในทางตรงกันข้าม หากไม่มีสาร Shh ส่วนปลายด้านคาร์บอกซีของโมเลกุลตัวรับ Ptc1 ซึ่งอยู่ภายในเซลล์จะถูกตัดโดยเอนไซม์แคสเปส-3 (caspase-3) ซึ่งจะเสนอโดเมนที่กระตุ้นกระบวนการอะโพโทซิส (apoptosis-producing domain) [2][3]

ในระหว่างการเจริญเติบโต กระบวนการอะพอพโทซิสจะถูกควบคุมอย่างเข้มงวด และในแต่ละเนื้อเยื่อจะมีสัญญาณในการชักนำอะพอพโทซิสที่แตกต่างกันออกไป ในนกโปรตีนที่ชื่อว่า Bone morphogenetic protein (BMP) ส่งสัญญาณชักนำอะพอพโทซิสในเนื้อเยื่อระหว่างนิ้ว ในแมลงวัน Drosophila มีสเตอรอยด์ฮอร์โมนทำหน้าที่ควบคุมการตายของเซลล์ ในทางกลับกันนัยของการเจริญเติบโตสามารถชักนำกระบวนการอะพอพโทซิส ตัวอย่างเช่นการตายของเซลล์ที่จำเพาะกับเพศ (sex-specific cell death) ของเส้นประสาท hermaphrodite specific neurons ใน C. elegans เพศผู้ผ่านทางการแสดงออกที่ลดลงของ transcription factor TRA-1 (ยีน TRA-1 ช่วยป้องกันการตายของเซลล์)

ปฏิกิริยาระหว่างกันของลิมโฟไซต์แก้ไข

พัฒนาการของบีเซลล์ (B cell) และทีเซลล์ (T cell) ซึ่งเป็นเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันทำหน้าที่ในการกำจัดสิ่งแปลกปลอมในร่างกายมนุษย์เป็นกระบวนการอันซับซ้อนซึ่งทำให้เกิดกลุ่มของเซลล์ที่มีความหลากหลาย ซึ่งอาจทำให้มีเซลล์บางเซลล์ที่ก่อให้เกิดอันตรายต่อร่างกายได้ เช่นการเกิดภูมิต้านเนื้อเยื่อตนเอง อะพอพโทซิสเป็นกลไกของร่างกายที่กำจัดเซลล์ตัวอ่อนในระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่มีประสิทธิภาพหรือก่อให้เกิดอันตรายต่อร่างกาย โดยในทีเซลล์จะเริ่มถูกชักนำการตายโดยการขาดสัญญาณที่ช่วยดำรงชีพ (survival signal) [4]

Cytotoxic T-cell เป็นเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันซึ่งสามารถชักนำอะโพโทซิสของเซลล์อื่นโดยตรงโดยการเจาะรูบนพื้นผิวของเป้าหมายและหลั่งสารเคมีซึ่งลัดเข้าสู่วิถีอะพอพโทซิส การเกิดรูบนเมมเบรนเกิดจากสารเคมีที่ชื่อ เพอร์ฟอริน (perforin) และแกรนูลซึ่งมีสาร แกรนไซม์ บี (granzyme B) ซึ่งเป็นเอนไซม์ซีรีน โปรตีเอส (serine protease) ซึ่งกระตุ้นเอนไซม์แคสเปสหลายตัวโดยการตัดส่วนแอสปาเตต เรซิดิว (aspartate residue)[5]

กระบวนการแก้ไข

กระบวนการอะพอพโทซิสถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณของเซลล์ (cell signalling) หลากหลายชนิดซึ่งอาจเริ่มต้นจากภายนอกเซลล์ (extrinsic inducers) หรือภายในเซลล์ (intrinsic inducers) สัญญาณจากภายนอกเซลล์ ได้แก่ ชีวพิษ (toxin) [6], ฮอร์โมน, โกรท แฟคเตอร์ (growth factor) , ไนตริกออกไซด์ (nitric oxide)[7] หรือไซโตไคน์ (cytokine) ซึ่งอาจเข้ามาภายในเซลล์ผ่านพลาสมาเมมเบรนหรือผ่านตัวแปรสัญญาณ (signal transduction) เพื่อทำให้เกิดการตอบสนอง สัญญาณที่เข้ามานั้นอาจกระตุ้นหรือยับยั้งอะพอพโทซิสก็ได้

สัญญาณอะพอพโทซิสจากภายในเซลล์เป็นการตอบสนองของเซลล์ต่อภาวะกดดัน (stress) ต่างๆ และมักจะส่งผลสุดท้ายก่อให้เกิดการ "ฆ่าตัวตาย" ของเซลล์ การจับกับตัวรับ (receptor) ของนิวเคลียสของกลูโคคอร์ติคอยด์ (glucocorticoid) , ความร้อน, รังสี, การขาดสารอาหาร, การติดเชื้อไวรัส, และภาวะเลือดมีออกซิเจนน้อย (hypoxia) ทั้งหมดเป็นปัจจัยที่นำไปสู่การปล่อยสัญญาณอะพอพโทซิสภายในเซลล์จากเซลล์ที่เสียหาย[5] องค์ประกอบภายในเซลล์จำนวนมาก เช่น poly ADP ribose polymerase สามารถช่วยควบคุมกระบวนการอะโพโทซิสได้[8]

ก่อนที่กระบวนการตายของเซลล์จะเกิดขึ้นโดยเอนไซม์ สัญญาณอะพอพโทซิสจะต้องเชื่อมกับวิถีการตาย (actual death pathway) โดยกระบวนการของโปรตีนตัวควบคุม (regulatory proteins) ขั้นตอนนี้จะทำให้สัญญาณอะพอพโทซิสนั้นชักนำให้เซลล์นั้นเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิส หรือสัญญาณนั้นถูกทำลายและเซลล์ไม่ต้องตายก็ได้ กระบวนการดังกล่าวมีโปรตีนหลายตัวที่มีส่วนเกี่ยวข้อง ซึ่งสรุปได้ว่ามี 2 วิธีหลักๆ ที่ทำหน้าที่ควบคุม คือวิถีที่ควบคุมโดยไมโทคอนเดรีย (targeting mitochondria functionality) และการแปรสัญญาณโดยตรงผ่านโปรตีนตัวปรับ (adapter proteins) ไปยังกลไกอะโพโทซิส กระบวนการเตรียมการทั้งหมดต่างต้องการพลังงานและการทำงานของเซลล์

การควบคุมโดยไมโทคอนเดรียแก้ไข

ไมโทคอนเดรีย (mitochondria) เป็นออร์แกเนลล์ที่จำเป็นสำหรับสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ หากเซลล์ไม่มีไมโทคอนเดรียเซลล์นั้นจะหยุดการหายใจแบบใช้ออกซิเจนและตายอย่างรวดเร็ว ซึ่งนั่นเป็นหนึ่งในวิถีชักนำการตายของกระบวนการอะพอพโทซิส โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสซึ่งมีเป้าหมายที่ไมโทคอนเดรียจะเข้าไปมีผลในหลากหลายทาง เช่น การทำให้ไมโทคอนเดรียบวมโดยการเจาะรูบนผิวเมมเบรน หรืออาจเพิ่มสภาพซึมผ่าน (permeability) ของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียซึ่งทำให้สารควบคุมกระบวนการอะโพโทซิสรั่วออกมา[5] นอกจากนี้ยังพบหลักฐานบ่งชี้ว่าไนตริกออกไซด์ (NO) ยังมีส่วนชักนำอะโพโทซิสโดยการลดศักย์เยื่อเซลล์ (membrane potential) ของไมโทคอนเดรียและเพิ่มสภาพซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย[7]

หลังจากที่สภาพซึมผ่านของเยื่อไมโทคอนเดรียเพิ่มขึ้น โปรตีนของไมโทคอนเดรียชื่อว่า SMACs (second mitochondria-derived activator of caspases) จะถูกปล่อยออกมายังสารน้ำในเซลล์ (cytosol) SMAC จะจับและลดการทำงานของโปรตีนต้านการอะพอพโทซิส (IAPs - inhibitor of apoptosis proteins) ซึ่งทำให้โปรตีน IAPs ไม่สามารถไปหยุดกระบวนการอะพอพโทซิส และทำให้กระบวนการนี้ดำเนินต่อไปได้ โดยปกติแล้ว IAP จะทำหน้าที่กดการทำงานของกลุ่มเอนไซม์ซิสเตอีน โปรตีเอส (cysteine protease) ที่ชื่อว่า แคสเปส (caspases)[9] ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ทำให้เซลล์เสื่อมสภาพ จะเห็นว่าการทำงานของเอนไซม์แคสเปสนั้นถูกควบคุมทางอ้อมจากสภาพซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย

ไซโตโครม ซี (Cytochrome c) ก็เป็นอีกตัวหนึ่งที่ถูกปล่อยออกมาจากไมโทคอนเดรียจากการสร้างช่องว่างที่ชื่อ MAC ของเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโทคอนเดรีย[10] และทำหน้าที่เป็นโปรตีนควบคุมเพราะมันจะเปลี่ยนรูปร่างก่อนที่จะเกิดกระบวนการอะโพโทซิส[5] เมื่อไซโตโครม ซี ถูกปล่อยออกมาจะเข้าจับกับโปรตีน Apaf-1 และ ATP และจับกับ โปรแคสเปส-9 (pro-caspase-9) กลายเป็นโครงสร้างเชิงซ้อนที่เรียกว่าอะโพโทโซม (apoptosome) อะโพโทโซมจะย่อยโปรแคสเปสไปเป็นเอนไซม์รูปที่ทำงานได้คือ แคสเปส-9 (caspase-9) ซึ่งจะกระตุ้นการทำงานของแคสเปส-3 (caspase-3)

การแสดงออกของโปรตีน MAC ถูกควบคุมโดยโปรตีนหลายตัว เช่นยีน Bcl-2 ซึ่งเป็นกลุ่มยีนต้านอะโพโทซิสซึ่งถูกถอดรหัสในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยน้ำนม ซึ่งมีต้นกำเนิดเหมือน (homolog) กับยีน ced-9 ซึ่งพบในC. elegans.[11][12] โปรตีน Bcl-2 สามารถทำหน้าที่ส่งเสริมหรือยับยั้งอะโพโทซิสจากการควบคุมโดยตรงผ่าน MAC หรือทางอ้อมผ่านทางโปรตีนอื่นๆ น่าสนใจว่าการทำงานของโปรตีน Bcl-2 บางชนิดสามารถหยุดกระบวนการอะโพโทซิสแม้ว่าไซโตโครม ซี จะถูกปล่อยออกจากไมโทคอนเดรียแล้วก็ตาม[5]

การแปรสัญญาณโดยตรงแก้ไข

 
ภาพรวมของวิถีการแปรสัญญาณโดยตรง (signal transduction pathways)
 
ภาพรวมของการส่งสัญญาณของ TNF ในกระบวนการอะโพโทซิส ซึ่งเป็นตัวอย่างของการแปรสัญญาณโดยตรง (direct signal transduction)
 
ภาพรวมของการส่งสัญญาณของ Fas ในกระบวนการอะโพโทซิส ซึ่งเป็นตัวอย่างของการแปรสัญญาณโดยตรง (direct signal transduction)

ตัวอย่างที่สำคัญของการริเริ่มกลไกอะโพโทซิสโดยตรงในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยน้ำนมได้แก่โมเดลของการชักนำโดย TNF (tumour necrosis factor) และโมเดลที่ควบคุมโดย Fas-Fas ligand ตัวแบบทั้งสองเกี่ยวข้องกับตัวรับในกลุ่ม TNF receptor (TNFR) family[13] ที่จับกับสัญญาณจากภายนอกเซลล์

TNF เป็นไซโตไคน์ที่ถูกสร้างขึ้นมาจากเซลล์แมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้น (activated macrophage) และนับเป็นสัญญาณภายนอกเซลล์หลักที่ควบคุมกระบวนการอะโพโทซิส เซลล์ส่วนใหญ่ในร่างกายมนุษย์มีตัวรับ 2 ชนิดที่ใช้จับกับ TNF ได้แก่ TNF-R1 และ TNF-R2 การจับกันระหว่าง TNF และ TNF-R1 จะริเริ่มวิถีซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นแคสเปสโดยผ่านโปรตีนตัวกลางบนเมมเบรนชื่อว่า TNF receptor-associated death domain (TRADD) และ Fas-associated death domain protein (FADD) [14] นอกจากนี้การจับกับตัวรับชนิดนี้ยังทำให้เกิดการกระตุ้น transcription factor ที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดของเซลล์และการตอบสนองโดยการอักเสบ[15] ความเชื่อมโยงระหว่าง TNF และกระบวนการอะโพโทซิสแสดงให้ทราบว่าเพราะเหตุใดความผิดปกติในการผลิต TNF จึงมีบทบาทหลักที่ทำให้เกิดโรคจำนวนมากในมนุษย์ โดยเฉพาะกลุ่มโรคภูมิคุ้มกันต่อต้านตนเอง (autoimmune disease)

ตัวรับ Fas (Fas receptor หรือ Apo-1 หรือ CD95) จับกับ Fas ligand (FasL) ซึ่งเป็นโปรตีนที่แทรกทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (transmembrane protein) ตัวหนึ่งในกลุ่ม TNF family[13] อันตรกิริยาระหว่าง Fas และ FasL ทำให้เกิดเป็นโครงสร้างเชิงซ้อนชื่อว่า death-inducing signaling complex (DISC) ซึ่งประกอบด้วย FADD, แคสเปส-8, และแคสเปส-10 ในเซลล์บางชนิด (ที่เรียกว่า type I) แคสเปส-8 จะเข้าไปกระตุ้นเอนไซม์ชนิดอื่นๆ ที่อยู่ในกลุ่มแคสเปส และเหนี่ยวนำให้เกิดกระบวนการอะโพโทซิส ส่วนในเซลล์อีกชนิดหนึ่ง (เรียกว่า type II) Fas-DISC จะมีกลไกย้อนกลับซึ่งทำให้เกิดการปล่อยแฟคเตอร์ที่กระตุ้นอะโพโทซิส (pro-apoptotic factors) จากไมโทคอนเดรียและเพิ่มการกระตุ้นแคสเปส-8 มากขึ้น[16]

หลังจากการเหนี่ยวนำกระบวนการอะโพโทซิสโดยการกระตุ้น TNF-R1 และ Fas ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยน้ำนมแล้ว จะเกิดการเพิ่มจำนวนของยีนกระตุ้นอะโพโทซิส (BAX,[17] BID, BAK, หรือ BAD) และลดจำนวนยีนต้านอะโพโทซิส (Bcl-Xl และ Bcl-2) ซึ่งยีนทั้งสองกลุ่มต่างเป็นสมาชิกในกลุ่มยีน Bcl-2 family โฮโมไดเมอร์ (homodimer) ของโปรตีนกระตุ้นอะโพโทซิสจะทำให้เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียมีความซึมผ่านเพื่อให้เกิดการปล่อยสารที่กระตุ้นเอนไซม์แคสเปสเช่นไซโตโครม ซี และ SMAC ออกมาจากไมโทคอนเดรียซึ่งเป็นการกระตุ้นวิถีที่ควบคุมโดยไมโทคอนเดรียอีกทางหนึ่ง ในปัจจุบันกลไกการควบคุมโปรตีนกระตุ้นอะโพโทซิสในสภาวะปกติของเซลล์ยังไม่เข้าใจแน่ชัด แต่มีการค้นพบว่าโปรตีนที่อยู่ที่เมมเบรนชั้นนอกของไมโทคอนเดรียชื่อ VDAC2 จะทำหน้าที่ควบคุมและยับยั้ง BAK ซึ่งเป็นตัวการที่ทำให้เกิดอะโพโทซิสที่สำคัญ[18] เมื่อเซลล์ได้รับสัญญาณกระตุ้นการตาย ผลผลิตจากการกระตุ้นเอนไซม์แคสเปสจะเข้ามาแทนที่ VDAC2 และทำให้ BAK อยู่ในสภาวะที่ทำงานได้

นอกจากนี้ยังมีการค้นพบวิถีการอะโพโทซิสโดยไม่ต้องอาศัยเอนไซม์แคสเปส ซึ่งถูกควบคุมโดยแฟคเตอร์ชักนำอะโพโทซิส AIF (apoptosis-inducing factor)[19]

ขั้นตอนการตายแก้ไข

แม้ว่าจะมีกระบวนการและสารสื่อสัญญาณหลากหลายที่ชักนำให้เกิดกระบวนการอะโพโทซิส สุดท้ายกระบวนการทั้งหมดจะมารวมกันที่กลไกนี้ซึ่งทำให้เซลล์ตายอย่างแท้จริง หลังจากเซลล์ได้รับสิ่งเร้าที่เหมาะสมและผ่านการควบคุมอย่างมากมายแล้วเซลล์จะมีกระบวนการสลายออร์แกเนลล์ภายในเซลล์โดยการกระตุ้นเอนไซม์แคสเปสที่ทำหน้าที่สลายโปรตีน (proteolytic caspase) ซึ่งจะมีลักษณะรูปร่างที่จำเพาะซึ่งสามารถมองเห็นได้ภายใต้กล้องจุลทรรศน์ดังนี้

  • การหดตัวของเซลล์และแตกออกเป็นชิ้นๆ รูปกลมอันเนื่องมาจากการสลายของโปรตีนไซโตสเกเลตอน (cytoskeleton) หรือโครงเซลล์โดยเอนไซม์แคสเปส
  • ไซโทพลาซึม (cytoplasm) มีลักษณะหนาแน่นขึ้น และออร์แกเนลล์จะรวมตัวกันเข้าหนาแน่นขึ้น
  • โครมาติน (chromatin) หดตัวแน่นขึ้นเป็นปื้นเทียบกับเยื่อหุ้มนิวเคลียสในกระบวนการที่เรียกว่า "Pyknosis" ซึ่งนับเป็นลักษณะสำคัญ (hallmark) ของอะโพโทซิส[20][21]
  • เยื่อหุ้มเซลล์เกิดบวมเป็นตุ่มหรือหน่อขึ้น เรียกว่า bleb
  • เซลล์แตกออกเป็นเม็ดเล็กๆ หรือเวสซิเคิล (vesicles) ซึ่งมีชื่อเรียกเฉพาะว่า อะโพโทติก บอดี (apoptotic bodies) ซึ่งต่อมาจะถูกจับกิน (phagocytosed) โดยเซลล์อื่นๆ

กระบวนการอะโพโทซิสจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วมากและเศษซากจากกระบวนการดังกล่าวจะถูกกำจัดออกไปอย่างรวดเร็ว ทำให้อาจตรวจพบหรือมองเห็นได้ยาก ในกระบวนการที่นิวเคลียสแตกเป็นท่อนๆ หรือ karyorrhexis เอนไซม์เอนโดนิวคลีเอส (endonuclease) จะย่อยดีเอ็นเอออกเป็นท่อนสั้นๆ ซึ่งมีขนาดแตกต่างกันเป็นจำนวนเท่า ซึ่งทำให้เมื่อนำมาทำกระบวนการอิเล็กโตรโฟรีซิส (electrophoresis) หรือการแยกสารชีวโมเลกุลด้วยไฟฟ้าจะทำให้เห็นลักษณะเป็นขั้นบันได ("laddered" appearance) บนวุ้น (agar) ลักษณะของ DNA laddering ดังกล่าวช่วยจำแนกการตายของเซลล์แบบอะโพโทซิสออกจากการตายจากการขาดเลือดเฉพาะที่ (ischemic) หรือจากสารชีวพิษ[22]

การกำจัดซากเซลล์ที่ตายแก้ไข

เซลล์ที่ตายจากกระบวนการอะโพโทซิสในขั้นตอนสุดท้ายจะมีการนำเสนอโมเลกุลบนพื้นผิวเพื่อเป็นเครื่องหมายเรียกให้เซลล์เพื่อนบ้านมาช่วยเก็บกิน เช่น ฟอสฟาทิดิลซีรีน (phosphatidylserine)[23] ฟอสฟาทิดิลซีรีนโดยสภาวะปกติแล้วจะอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ด้านใน แต่ระหว่างการอะโพโทซิสจะถูกย้ายออกมาอยู่ด้านนอกโดยเชื่อว่าเกิดจากโปรตีนชื่อ สแครมเบลส (scramblase)[24] โมเลกุลที่เป็นเครื่องหมายดังกล่าวจะส่งสัญญาณเรียกเซลล์ข้างเคียงที่มีตัวรับที่เหมาะสม เช่น แมคโครฟาจ (macrophage) เข้ามาเกิดการกลืนกินของเซลล์[25] หลังจากเซลล์ข้างเคียงถูกกระตุ้นและรับรู้แล้ว เซลล์กลืนกิน (phagocyte) จะจัดเรียงไซโตสเกเลตอนใหม่เพื่อโอบกินเซลล์ตาย การกำจัดเศษซากเซลล์ที่ตายโดยเซลล์กลืนกินจะไม่ก่อให้เกิดกระบวนการอักเสบ

บทบาทของอะโพโทซิสต่อโรคต่างๆแก้ไข

ความบกพร่องของวิถีอะโพโทซิสแก้ไข

 
ภาพตัดของตับหนูแสดงเซลล์ที่เกิดอะโพโทซิสจำนวนมาก (ลูกศร)
 
ภาพตัดของตับหนูย้อมสีแสดงเซลล์ที่เกิดกระบวนการอะโพโทซิส (สีส้ม)

วิถีของกระบวนการอะโพโทซิสมีจำนวนมากมายซึ่งประกอบด้วยองค์ประกอบทางชีวเคมีจำนวนมาก ซึ่งหลายอย่างที่ยังไม่มีคำอธิบายที่ชัดเจน[1] อย่างไรก็ตามการเปลี่ยนแปลงหรือความผิดปกติขององค์ประกอบใดองค์ประกอบหนึ่งมีผลกระทบต่อองค์ประกอบอื่นๆ ในวิถี ในสิ่งมีชีวิตความผิดปกติดังกล่าวจะมีผลกระทบอย่างรุนแรงและเกิดโรคหรือความผิดปกติได้ การจะอธิบายทุกโรคที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของวิถีอะโพโทซิสนั้นเป็นไปไม่ได้ แต่ทุกโรคนั้นมีหลักการของสาเหตุที่เหมือนกัน นั่นคือวิถีอะโพโทซิสปกติถูกรบกวนทำให้เซลล์มีความผิดปกติในการเข้าสู่การตายแบบอะโพโทซิสตามปกติ ซึ่งทำให้เซลล์นั้นเป็นอมตะและสามารถแบ่งตัวอย่างควบคุมไม่ได้และเพิ่มโอกาสเกิดความผิดปกติของสารพันธุกรรม เพิ่มโอกาสที่เซลล์นั้นจะกลายเป็นมะเร็งหรือก่อโรคได้

ตัวอย่างที่แสดงถึงแนวความคิดดังกล่าวพบในการเจริญของมะเร็งปอดชนิด NCI-H460[26] ยีนที่ชื่อว่า X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) มีการแสดงออกเพิ่มมากขึ้นในเซลล์ตระกูล H460 cell line โปรตีน XIAPs จับกับเอนไซม์แคสเปส-9 และกดการทำงานของไซโตโครม ซี ซึ่งเป็นโปรตีนกระตุ้นอะโพโทซิส ทำให้สารกระตุ้นอะโพโทซิสลดลงและสารต้านอะโพโทซิสเพิ่มมากขึ้น เซลล์ที่มีความเสียหายจะแบ่งตัวเพิ่มแทนที่จะถูกทำลายและกลายเป็นมะเร็งในที่สุด

การขาดการควบคุมจากยีน p53แก้ไข

โปรตีนต้านมะเร็ง p53 จะมีการสะสมมากขึ้นเมื่อดีเอ็นเอเสียหายจากปฏิกิริยาเคมีต่างๆ โดยผ่านวิถีซึ่งมีแอลฟา-อินเตอร์เฟอรอน (alpha-interferon) และบีตา-อินเตอร์เฟอรอน (beta-interferon) ซึ่งจะชักนำให้เกิดการถอดรหัส (transcription) ยีน p53 และเพิ่มระดับโปรตีน p53 ซึ่งช่วยส่งเสริมให้เซลล์มะเร็งเกิดการตายแบบอะโพโทซิส[27] โปรตีน p53 จะหยุดยั้งการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนของเซลล์โดยการหยุดวัฏจักรเซลล์ที่ระยะ G1 หรืออินเตอร์เฟส (interphase) เพื่อให้เซลล์มีการซ่อมแซมหรือชักนำให้เกิดการตายหากความเสียหายนั้นมากเกินและซ่อมแซมไม่ได้ การขาดการควบคุมจากยีน p53 หรือยีนอินเตอร์เฟอรอนจะทำให้กระบวนการอะโพโทซิสเกิดไม่ได้และอาจเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์มะเร็ง

การดำเนินโรคของ HIVแก้ไข

การดำเนินโรคของไวรัสเอชไอวีหรือโรคเอดส์นั้นโดยหลักเกิดจากการลดจำนวนของลิมโฟไซต์ชนิด CD4+ T-helper cell และทำให้ระบบภูมิคุ้มกันบกพร่อง กลไกหนึ่งที่ทำให้เซลล์ T helper cell ลดลงนั้นเนื่องจากกระบวนการอะโพโทซิส อันเกิดจากวิถีชีวเคมีหลากหลายอย่าง ได้แก่[28]

  1. เอนไซม์ของไวรัส HIV ยับยั้งยีนต้านอะโพโทซิส Bcl-2 และกระตุ้นยีนกระตุ้นอะโพโทซิส โปรแคสเปส-8 (procaspase-8) แม้ว่ากลไกดังกล่าวไม่ได้ทำให้เซลล์ตายโดยตรงแต่เป็นการเตรียมเซลล์ให้เกิดอะโพโทซิสหลังจากได้รับสัญญาณกระตุ้น
  2. ผลผลิตจากเชื้อ HIV จะเพิ่มระดับของโปรตีนในเซลล์ซึ่งสนับสนุนให้เกิดกระบวนการอะโพโทซิสที่ควบคุมโดย Fas
  3. โปรตีนของเชื้อ HIV ลดจำนวนการแสดงออกของโมเลกุลไกลโคโปรตีน CD4 บนเยื่อหุ้มเซลล์
  4. การปลดปล่อยอนุภาคและโปรตีนของไวรัสออกมาภายนอกเซลล์ ชักนำกระบวนการอะโพโทซิสใน T-helper cell ตัวอื่นๆ
  5. ไวรัส HIV ลดการผลิตโมเลกุลที่เป็นเครื่องหมาย (marker) ให้เกิดกระบวนการอะโพโทซิส จึงชะลอเวลาให้ไวรัสสามารถแบ่งตัวเพิ่มจำนวนและปล่อยสารอะโพโทซิส (apoptotic agent) และวิริออน (virion) ออกมายังเนื้อเยื่อรอบข้าง
  6. เซลล์ CD4+ ที่ติดเชื้อสามารถรับสัญญาณกระตุ้นการตายจาก cytotoxic T cell ทำให้เกิดอะโพโทซิส

นอกจากเซลล์ที่ติดเชื้อจะตายจากกระบวนการอะโพโทซิสแล้ว ยังจะตายจากผลของการติดเชื้อไวรัสโดยตรงได้อีกด้วย

การติดเชื้อไวรัสแก้ไข

ไวรัสสามารถกระตุ้นให้เซลล์ที่ติดเชื้อเกิดอะโพโทซิสได้โดยกลไกหลากหลาย เช่น

  • การจับกับตัวรับ (receptor binding)
  • การกระตุ้น protein kinase R (PKR)
  • อันตรกิริยากับโปรตีน p53
  • การแสดงออกของโปรตีนไวรัสร่วมกับโปรตีน MHC บนพื้นผิวของเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส ซึ่งทำให้เซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันเช่น NK cell หรือ cytotoxic T cell รับรู้ และตอบสนองโดยชักนำให้เซลล์ติดเชื้อเกิดอะโพโทซิส[29]

ไวรัสส่วนใหญ่จะถอดรหัสโปรตีนซึ่งยับยั้งกระบวนการอะโพโทซิส[30] ไวรัสหลายชนิดสร้างโปรตีนซึ่งมีต้นกำเนิดเหมือน (homolog) กับ Bcl-2 ซึ่งสามารถยับยั้งโปรตีนกระตุ้นอะโพโทซิส (pro-apoptotic protein) เช่น BAX และ BAK ตัวอย่างของโปรตีน Bcl-2 ของไวรัสเช่นโปรตีน BHRF1 ของเอพสไตน์-บารร์ไวรัส (Epstein-Barr virus) หรือโปรตีน E1B 19K ของอะดีโนไวรัส (adenovirus)[31] ไวรัสบางชนิดแสดงออกโปรตีนที่ยับยั้งเอนไซม์แคสเปส เช่นโปรตีน CrmA ของไวรัสฝีดาษวัว (cowpox) ในขณะที่ไวรัสหลายชนิดสามารถยับยั้งการทำงานของ TNF และ Fas ตัวอย่างเช่นโปรตีน M-T2 ของมิกโซมาไวรัส (myxoma viruses) สามารถจับกับ TNF เพื่อป้องกันไม่ให้ TNF จับกับตัวรับได้[32] นอกจากนี้ไวรัสหลายชนิดแสดงออกโปรตีนที่ยับยั้ง p53 ซึ่งทำให้ p53 ไม่สามารถชักนำการแสดงออกของโปรตีนกระตุ้นอะโพโทซิส (pro-apoptotic proteins) และไม่สามารถชักนำให้เซลล์เกิดกระบวนการอะโพโทซิสได้ ตัวอย่างเช่นโปรตีน E1B-55K ของอะดีโนไวรัสและโปรตีน HBx ของไวรัสตับอีกเสบ บี[33]

น่าสนใจว่าไวรัสนั้นยังคงอยู่ภายในเซลล์ที่เกิดอะโพโทซิสโดยไม่ได้รับความเสียหายโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะท้ายๆ ของการติดเชื้อ ไวรัสสามารถถูกขับออกมาอยู่ภายใน อะโพโทติก บอดี ที่แยกออกมาจากพื้นผิวของเซลล์ที่กำลังตาย และถูกจับกินโดยเซลล์ข้างเคียงซึ่งทำให้เกิดการกระจายของไวรัสยังเซลล์อื่นๆ ต่อไป[32]

ดูเพิ่มแก้ไข

อ้างอิงแก้ไข

  1. 1.0 1.1 Thompson, CB (1995). "Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease". Science. 267 (5203): 1456–62. doi:10.1126/science.7878464. PMID 7878464.
  2. Guerrero I, Ruiz i Altaba A (Aug 2003). "Development. Longing for ligand: hedgehog, patched, and cell death". Science (journal). 301 (5634): 774–6. doi:10.1126/science.1088625. PMID 12907783.
  3. Thibert C, Teillet MA, Lapointe F, Mazelin L, Le Douarin NM, Mehlen P (Aug 2003). "Inhibition of neuroepithelial patched-induced apoptosis by sonic hedgehog". Science (journal). 301 (5634): 843–6. doi:10.1126/science.1085405. PMID 12907805.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (ลิงก์)
  4. Werlen G; และคณะ (2003). "Signaling life and death in the thymus: timing is everything". Science. 299 (5614): 1859–63. doi:10.1126/science.1067833. PMID 12649474.
  5. 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 Cotran RS, Kumar C (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B Saunders Company. ISBN 978-0-7216-7335-6.
  6. Popov SG, Villasmil R, Bernardi J; และคณะ (Apr 2002). "Lethal toxin of Bacillus anthracis causes apoptosis of macrophages". Biochem. Biophys. Res. Commun. 293 (1): 349–55. doi:10.1016/S0006-291X(02)00227-9. PMID 12054607.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (ลิงก์)
  7. 7.0 7.1 Brüne B (August 2003). "Nitric oxide: NO apoptosis or turning it ON?". Cell Death and Differentiation. 10 (8): 864–869. doi:10.1038/sj.cdd.4401261. PMID 12867993.
  8. Chiarugi A, Moskowitz MA (2002). "PARP-1—a perpetrator of apoptotic cell death?". Science. 297 (5579): 259–63. doi:10.1126/science.1074592. PMID 12114611.
  9. Fesik SW, Shi Y (November 2001). "Structural biology. Controlling the caspases". Science. 294 (5546): 1477–1478. doi:10.1126/science.1062236. PMID 11711663. S2CID 11392850.
  10. Laurent M. Dejean, Sonia Martinez-Caballero, Kathleen W. Kinnally (2006). "Is MAC the knife that cuts cytochrome c from mitochondria during apoptosis?". Cell Death and Differentiation. 13: 1387–5. doi:10.1038/sj.cdd.4401949.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (ลิงก์)
  11. Dejean LM, Martinez-Caballero S, Manon S, Kinnally KW (Feb 2006). "Regulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins". Biochim. Biophys. Acta. 1762 (2): 191–201. doi:10.1016/j.bbadis.2005.07.002. PMID 16055309.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (ลิงก์)
  12. Lodish, Harvey; และคณะ (2004). Molecular Cell Biology. New York: W.H. Freedman and Company. 0-7167-4366-3.
  13. 13.0 13.1 Wajant H (2002). "The Fas signaling pathway: more than a paradigm". Science. 296 (5573): 1635–6. doi:10.1126/science.1071553. PMID 12040174.
  14. Chen G, Goeddel DV (2002). "TNF-R1 signaling: a beautiful pathway". Science. 296 (5573): 1634–5. doi:10.1126/science.1071924. PMID 12040173.
  15. Goeddel, DV (2007). "Connection Map for Tumor Necrosis Factor Pathway". Science's STKE. 2007 (382): tw132. doi:10.1126/stke.3822007tw132. S2CID 85404086. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2009-07-10. สืบค้นเมื่อ 2004-01-01.
  16. Wajant H (2007). "Connection Map for Fas Signaling Pathway". Science's STKE. 2007 (380): tr1. doi:10.1126/stke.3802007tr1. S2CID 84909531. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2009-05-03. สืบค้นเมื่อ 2004-01-01.
  17. Murphy KM, Ranganathan V, Farnsworth ML, Kavallaris M, Lock RB (January 2000). "Bcl-2 inhibits Bax translocation from cytosol to mitochondria during drug-induced apoptosis of human tumor cells". Cell Death and Differentiation. 7 (1): 102–111. doi:10.1038/sj.cdd.4400597. PMID 10713725.
  18. Cheng EH (2003). "VDAC2 inhibits BAK activation and mitochondrial apoptosis". Science. 301 (5632): 513–7. doi:10.1126/science.1083995. PMID 12881569.
  19. Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Snow BE, Brothers GM, และคณะ (February 1999). "Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor". Nature. 397 (6718): 441–446. Bibcode:1999Natur.397..441S. doi:10.1038/17135. PMID 9989411. S2CID 204991081.
  20. Susin SA, Daugas E, Ravagnan L, Samejima K, Zamzami N, Loeffler M, และคณะ (August 2000). "Two distinct pathways leading to nuclear apoptosis". The Journal of Experimental Medicine. 192 (4): 571–580. doi:10.1084/jem.192.4.571. PMC 2193229. PMID 10952727.
  21. Kihlmark M, Imreh G, Hallberg E (October 2001). "Sequential degradation of proteins from the nuclear envelope during apoptosis". Journal of Cell Science. 114 (Pt 20): 3643–3653. doi:10.1242/jcs.114.20.3643. PMID 11707516.
  22. Iwata M, Myerson D, Torok-Storb B, Zager RA (December 1994). "An evaluation of renal tubular DNA laddering in response to oxygen deprivation and oxidant injury". Journal of the American Society of Nephrology. 5 (6): 1307–1313. doi:10.1681/ASN.V561307. PMID 7893995.
  23. Li MO, Sarkisian MR, Mehal WZ, Rakic P, Flavell RA (November 2003). "Phosphatidylserine receptor is required for clearance of apoptotic cells". Science. 302 (5650): 1560–1563. Bibcode:2003Sci...302.1560O. doi:10.1126/science.1087621. PMID 14645847. S2CID 36252352.
  24. Wang X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC, และคณะ (November 2003). "Cell corpse engulfment mediated by C. elegans phosphatidylserine receptor through CED-5 and CED-12". Science. 302 (5650): 1563–1566. Bibcode:2003Sci...302.1563W. doi:10.1126/science.1087641. PMID 14645848. S2CID 25672278. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-04-14. สืบค้นเมื่อ 2017-02-26.
  25. Savill J, Gregory C, Haslett C (November 2003). "Cell biology. Eat me or die". Science. 302 (5650): 1516–1517. doi:10.1126/science.1092533. hdl:1842/448. PMID 14645835. S2CID 13402617.
  26. Yang L, Mashima T, Sato S, Mochizuki M, Sakamoto H, Yamori T, และคณะ (February 2003). "Predominant suppression of apoptosome by inhibitor of apoptosis protein in non-small cell lung cancer H460 cells: therapeutic effect of a novel polyarginine-conjugated Smac peptide". Cancer Research. 63 (4): 831–837. PMID 12591734. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2012-12-20. สืบค้นเมื่อ 2008-09-04.
  27. Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H, Stoiber D, Negishi H, Kikuchi H, และคณะ (July 2003). "Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence". Nature. 424 (6948): 516–523. Bibcode:2003Natur.424..516T. doi:10.1038/nature01850. PMID 12872134.
  28. Alimonti JB, Ball TB, Fowke KR (July 2003). "Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS". The Journal of General Virology. 84 (Pt 7): 1649–1661. doi:10.1099/vir.0.19110-0. PMID 12810858.
  29. Everett H, McFadden G (April 1999). "Apoptosis: an innate immune response to virus infection". Trends in Microbiology. 7 (4): 160–165. doi:10.1016/S0966-842X(99)01487-0. PMID 10217831.
  30. Teodoro JG, Branton PE (March 1997). "Regulation of apoptosis by viral gene products". Journal of Virology. 71 (3): 1739–1746. doi:10.1128/jvi.71.3.1739-1746.1997. PMC 191242. PMID 9032302.
  31. Polster BM, Pevsner J, Hardwick JM (March 2004). "Viral Bcl-2 homologs and their role in virus replication and associated diseases". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1644 (2–3): 211–227. doi:10.1016/j.bbamcr.2003.11.001. PMID 14996505.
  32. 32.0 32.1 Hay S, Kannourakis G (July 2002). "A time to kill: viral manipulation of the cell death program". The Journal of General Virology. 83 (Pt 7): 1547–1564. CiteSeerX 10.1.1.322.6923. doi:10.1099/0022-1317-83-7-1547. PMID 12075073.
  33. Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W, Yeh H, Forrester K, Stürzbecher HW, และคณะ (December 1995). "Abrogation of p53-induced apoptosis by the hepatitis B virus X gene". Cancer Research. 55 (24): 6012–6016. PMID 8521383.

แหล่งข้อมูลอื่นแก้ไข