สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด

สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด[1] (อังกฤษ: angiogenesis inhibitor) เป็นสารที่ยับยั้งการเกิด/การงอกของเส้นเลือด สารบางอย่างมีในร่างกายและเป็นส่วนระบบควบคุมของร่างกาย และสารอื่น ๆ เป็นสารนอกร่างกายที่ได้จากยาหรืออาหาร สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดเคยเชื่อว่ามีโอกาสเป็นยารักษาคลุมจักรวาลสำหรับมะเร็งต่าง ๆ มากมาย แต่การรักษาโรคได้จริง ๆ ปรากฏว่าจำกัด[2] ถึงกระนั้น ยาก็ใช้รักษาโรคมะเร็ง จุดภาพชัดเสื่อม และโรคอื่น ๆ ที่มีเส้นเลือดงอกขึ้นมาใหม่ได้อย่างมีประสิทธิผล[3][4]

กลไกการออกฤทธิ์ แก้

เมื่อเนื้องอกกระตุ้นให้งอกเส้นเลือดใหม่ นี่เป็นการเปิดสวิตช์กำเนิดเส้นเลือด ตัวกระตุ้นหลักในการเปิดสวิตช์ดูเหมือนจะเป็นการขาดออกซิเจน แม้ตัวกระตุ้นอื่น ๆ เช่นการอักเสบ การกลายพันธุ์ที่ก่อเนื้องอก และแรงกดแรงดึงก็อาจมีบทบาท การเปิดสวิตช์ทำให้เนื้องอกแสดงออกแฟกเตอร์ที่โปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด แล้วเพิ่มเส้นเลือดในเนื้องอก[5]

โดยเฉพาะก็คือ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งแฟกเตอร์ไปยังเซลล์ข้าง ๆ ซึ่งโปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด แฟกเตอร์รวมทั้ง angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), และ transforming growth factor-β (TGF-β) แฟกเตอร์เหล่านี้กระตุ้นการงอกขยาย, การย้ายที่, การรุกแทนที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ซึ่งมีผลเป็นเส้นเลือดใหม่ ๆ ที่งอกจากเส้นเลือดที่อยู่ใกล้ ๆ โมเลกุลที่เป็นตัวยึดเซลล์ เช่น integrin เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้เพื่อย้ายและยึดเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเข้ากับเมทริกซ์นอกเซลล์[5]

การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF แก้

การยับยั้งกำเนิดเส้นเลือดต้องใช้การรักษาด้วยแฟกเตอร์ต้านกำเนิดเส้นเลือด หรือยาที่ลดการผลิตแฟกเตอร์โปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด หรือป้องกันไม่ให้มันจับกับหน่วยรับของมัน หรือระงับฤทธิ์ของมัน การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF ได้กลายเป็นประเด็นงานวิจัยในเรื่องกำเนิดเส้นเลือด เพราะเนื้อร้ายประมาณ 60% แสดงออก VEGF ที่ความเข้มข้นสูง กลยุทธ์เพื่อยับยั้งวิถีสัญญาณ VEGF รวมทั้งสารภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์ต้าน VEGF หรือต้านหน่วยรับ VEGF (VEGFR), หน่วยรับลูกผสม VEGFR/VEGFR ที่ละลายได้ (ซึ่งล่อจับ VEGF แทนหน่วยรับของเซลล์), และสารยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase[5][6]

สารยับยั้ง VEGF ที่ใช้แพร่หลายที่สุดในปัจจุบันคือ Bevacizumab[ต้องการอ้างอิง] ซึ่งจับกับ VEGF เป็นการยับยั้งไม่ให้มันจับกับหน่วยรับ VEGF ของเซลล์[7]

การควบคุมภายในร่างกาย แก้

กำเนิดหลอดเลือดในร่างกายจะควบคุมด้วยสารกระตุ้นและสารยับยั้งที่มีตามธรรมชาติ ซึ่งมีบทบาทในกระบวนการควบคุมการเกิดเส้นเลือดใหม่ที่มีวันต่อวัน และบ่อยครั้งเป็นสารอนุพันธ์จากโปรตีนที่เมทริกซ์นอกเซลล์หรือที่เยื่อฐาน (basement membrane) ซึ่งทำงานโดยกวนการสร้างและการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง กวนกำเนิดสัณฐานของหลอดเนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial tube morphogenesis) และลดการแสดงออกของยีนที่เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง

ในช่วงที่เนื้องอกเจริญเติบโต ฤทธิ์ของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือดจะมากกว่าของตัวยับยั้ง ทำให้เส้นเลือดเกิดและงอกได้อย่างไม่ได้ควบคุมหรือควบคุมน้อยลง[8] สารยับยั้งที่มีอยู่ตามธรรมชาติเป็นยาที่น่าสนใจเพื่อรักษามะเร็ง เพราะมีพิษน้อยกว่าและมีโอกาสให้ดื้อยาน้อยกว่าสารยับยั้งนอกร่างกาย[5][6] แต่การใช้สารยับยั้งที่มีในร่างกายก็มีข้อเสียเหมือนกัน ในงานศึกษาในสัตว์ ต้องใช้ยามากเพื่อป้องกันไม่ให้เนื้องอกโต และอาจจะต้องใช้ยาในระยะยาว[8]

สารยับยั้ง กลไก
VEGFR-1 และ NRP-1 ที่ละลายได้ หน่วยรับเป็นตัวล่อ[9] สำหรับ VEGF-B และ PIGF
Angiopoietin 2 สารต้าน angiopoietin 1
TSP-1 and TSP-2 ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ การยึดติดของเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
angiostatin และโมเลกุลที่สัมพันธ์กันอื่น ๆ ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์และชักนำให้เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเกิดอะพอพโทซิส
endostatin ยับยั้งการย้ายที่เซลล์ การเพิ่มจำนวนเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
vasostatin, calreticulin ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
platelet factor-4 ยับยั้งการจับของ bFGF และ VEGF กับหน่วยรับ
TIMP และ CDAI ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
Meth-1 และ Meth-2
IFN-α, -β และ -γ, CXCL10, IL-4, -12 และ -18 ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และลดการแสดงออกของ bFGF
prothrombin (kringle domain-2), antithrombin III fragment ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
prolactin ยับยั้ง bFGF และ VEGF
VEGI มีฤทธิ์ต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
SPARC ยับยั้งการจับและฤทธิ์ของ VEGF ต่อหน่วยรับ
osteopontin ยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน integrin
maspin ยับยั้ง proteases
canstatin (เป็น fragment ของ COL4A2) ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส[10]
proliferin-related protein เป็นโปรตีนในไลโซโซมที่จับกับหน่วยรับ mannose 6-phosphate[11]

วิธีการล่าสุดอย่างหนึ่งในการส่งแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือดเข้าในเนื้องอกของคนไข้มะเร็งก็คือ ใช้แบคทีเรียดัดแปรพันธุกรรมที่สามารถตั้งกลุ่มภายในเนื้อเยื่อที่มีชีวิต โดยเป็นแบคทีเรียกลุ่ม Clostridium, Bifidobacteria และ Salmonella ที่ได้เพิ่มยีนแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือด เช่น endostatin และ IP10 chemokine และได้ลบยีนที่ก่อโรคออก ยังสามารถเพิ่มโปรตีนกำหนดเป้าหมายที่ด้านนอกของแบคทีเรียเพื่อให้ส่งเข้าไปสู่อวัยวะที่ถูกต้องในร่างกายได้ แบคทีเรียที่ฉีดให้คนไข้จะเข้าไปสู่เนื้องอก แล้วหลั่งยาที่ต้องการออกเรื่อย ๆ ในรอบ ๆ บริเวณที่เกิดเนื้องอก เพื่อกันไม่ให้มันได้ออกซิเจนแล้วในที่สุดทำให้มันตาย[12] เป็นวิธีที่ใช้ได้ผลทั้งในหลอดทดลองและในหนูแบบจำลอง[13] และคาดว่าวิธีนี้จะใช้รักษามะเร็งแบบต่าง ๆ ในมนุษย์อย่างสามัญในอนาคต

การควบคุมอาศัยปัจจัยนอกร่างกาย แก้

อาหาร แก้

องค์ประกอบอาหารมนุษย์ที่สามัญ ก็มีฤทธิ์ยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอย่างอ่อน ๆ และดังนั้น จึงได้เสนอใช้ในการป้องกันกำเนิดหลอดเลือด คือป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็งผ่านการยับยั้งกำเนิดเส้นเลือด โดยเฉพาะก็คือ อาหารต่อไปนี้มีสารยับยั้งในระดับสำคัญ และได้เสนอให้เป็นส่วนของอาหารสุขภาพเพื่อประโยชน์นี้และอื่น ๆ

ยา แก้

การวิจัยและพัฒนาในเรื่องนี้โดยมากเป็นไปเพื่อการรักษามะเร็งที่ดีขึ้น เนื้องอกจะไม่สามารถใหญ่กว่า 2 มม. โดยไม่มีเส้นเลือดงอกใหม่ นักวิทยาศาสตร์หวังว่า การยุติการงอกของเส้นเลือดจะกำจัดวิธีที่เนื้องงอกสามารถได้สารอาหารแล้วแพร่กระจายต่อไป

นอกจากใช้เป็นยารักษามะเร็ง ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดยังได้ตรวจสอบเพื่อเป็นสารต้านความอ้วน เพราะเส้นเลือดในไขมันยังจะไม่โตเต็มที่ และดังนั้น จึงสามารถทำลายได้ด้วยยา[29] สารยับยั้งการเกิดหลอดเลือดยังใช้รักษาจุดภาพชัดเสื่อมแบบเปียก โดยระงับฤทธิ์ของ VEGF สารยับยั้งสามารถทำให้หลอดเลือดผิดปกติในจอตาหดลง และทำให้เห็นได้ดีขึ้น เมื่อฉีดยาเข้าไปในวุ้นตาโดยตรง[30]

ภาพรวม แก้

สารยับยั้ง กลไก
bevacizumab (Avastin) จับกับ VEGF
itraconazole ยับยั้งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของหน่วยรับ คือ VEGFR, ยับยั้งกระบวนการ glycosylation, การส่งสัญญาณผ่าน mTOR, การเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง, การเกิดช่อง lumen, และกำเนิดหลอดเลือดที่เกี่ยวกับเนื้องอก[31][32][33]
carboxyamidotriazole ยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
TNP-470 (เป็นสารแอนะล็อกของ fumagillin)
CM101 ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันออกฤทธิ์
IFN-α (interferon alpha) ลดการแสดงออกของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด และยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
IL-12 (interleukin 12) กระตุ้นการสร้างสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด
platelet factor-4 ยับยั้งตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือด
suramin
SU5416
thrombospondin
สารต้าน VEGFR
สเตอรอยด์ต้านกำเนิดหลอดเลือด + เฮพาริน ยับยั้งการแตกสลายของเยื่อฐาน
Cartilage-Derived Angiogenesis Inhibitory Factor
matrix metalloproteinase inhibitors
angiostatin ยับยั้งเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงไม่ให้เพิ่มจำนวนและชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส
endostatin ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
2-methoxyestradiol ยับยั้งการเพิ่มจำนวนกับการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิส
tecogalan ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
tetrathiomolybdate ทำให้เกิดคีเลชันกับทองแดงซึ่งยับยั้งการงอกหลอดเลือด
thalidomide ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
thrombospondin ยับยั้งการย้ายที่ การเพิ่มจำนวน การยึดเซลล์ และการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
prolactin ยับยั้ง bFGF และ VEGF
สารยับยั้ง αVβ3 ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
linomide ยับยั้งการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง
ramucirumab ยับยั้ง VEGFR2[34]
tasquinimod ไม่ชัดเจน[35]
ranibizumab ยับยั้ง VEGF[36]
sorafenib (Nexavar®) ยับยั้ง kinases
sunitinib (Sutent®)
pazopanib (Votrient®)
everolimus (Afinitor®)
 
กลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด - Bevacizumab จะจับกับ VEGF ซึ่งยับยั้งไม่ให้มันจับแล้วเริ่มการทำงานของหน่วยรับ VEGF ส่วน Sunitinib และ Sorafenib ยับยั้งหน่วยรับ VEGF Sorafenib ยังออกฤทธิ์ต่อลำดับการส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปอีกด้วย

Bevacizumab แก้

ผ่านการจับกับหน่วยรับ คือ VEGFR และหน่วยรับ VEGF อื่น ๆ ในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง VEGF สามารถจุดชนวนการตอบสนองของเซลล์หลายอย่าง เช่น โปรโหมตการอยู่รอดของเซลล์ ป้องกันอะพอพโทซิส เปลี่ยนแปลงโครงสร้าง cytoskeleton ซึ่งทั้งหมดล้วนโปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด Bevacizumab (ชื่อการค้า Avastin) ดักจับ VEGF ให้อยู่ในเลือด ลดการจับของ VEGF กับหน่วยรับของมัน ซึ่งมีผลลดการทำงานในวิถีกำเนิดหลอดเลือด ดังนั้น จึงยับยั้งการงอกหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอก[8]

หลังจากการทดลองทางคลินิกหลายระยะในปี 2004 ยา Avastin ก็ได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ กลายเป็นยาต้านกำเนิดหลอดเลือดแรกที่วางขายในตลาด แม้ต่อมาองค์การจะได้ถอนอนุมัติให้ใช้ยารักษามะเร็งเต้านมเมื่อปลายปี 2011[37]

Thalidomide แก้

แม้ยาต้านกำเนิดหลอดเลือดจะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็สามารถเป็นอันตรายเมื่อใช้ไม่ถูกต้อง ตัวอย่างหนึ่งก็คือ thalidomide ซึ่งเป็นยาที่ให้กับหญิงมีครรภ์เพื่อรักษาอาการแพ้ท้อง แต่เมื่อกินยาต้านกำเนิดหลอดเลือด ทารกในครรภ์จะไม่สามารถสร้างหลอดเลือดได้อย่างสมควร ดังนั้น จึงยับยั้งพัฒนาการที่สมควรของแขนขาและระบบหลอดเลือด ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 เด็กเป็นพัน ๆ เกิดออกมาพิการ โดยเฉพาะแขนขาพิการ (phocomelia) เนื่องจากการใช้ยา thalidomide[38]

Cannabinoids แก้

ตามงานศึกษาปี 2004 cannabinoids ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา สามารถระงับการงอกเส้นเลือดใหม่ใน gliomas (เนื้องอกสมอง) ที่ปลูกใต้ผิวหนังของหนู โดยยับยั้งการแสดงออกของยีนที่จำเป็นเพื่อสร้าง VEGF[39]

ผลข้างเคียงสามัญ แก้

เลือดออก แก้

อาการเลือดออกเป็นผลข้างเคียงที่จัดการได้ลำบากที่สุด โดยเป็นผลตามธรรมชาติของฤทธิ์ยา Bevacizumab ได้แสดงว่า เป็นยาที่มีโอกาสมากสุดในการก่อภาวะแทรกซ้อนเกี่ยวกับเลือดออก แม้กลไกของสารต้าน VEGF ที่ทำให้เลือดออก จะซับซ้อนและยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่สมมติฐานที่ได้การยอมรับมากที่สุด ก็คือ VEGF อาจโปรโหมตการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และความแข็งแรงของหลอดเลือด ดังนั้น การยับยั้งมันจึงอาจลดสมรถถภาพในการฟื้นสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่เสียหาย[40]

เพิ่มความดันโลหิต แก้

งานศึกษาปี 2009 แสดงว่า มีการเพิ่มความดันโลหิตโดยเฉลี่ย 8.2 mm Hg บน และ 6.5 mm Hg ล่างภายใน 24 ชม. แรกที่คนไข้ได้ยา sorafenib ซึ่งเป็นยายับยั้งวิถีการทำงานของ VEGF สำหรับผู้ที่ได้ยาเป็นครั้งแรก[41]

ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่า แก้

เพราะยาออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด จึงมักมีผลข้างเคียงต่อกระบวนการเกี่ยวกับหลอดเลือด นอกจากการตกเลือดและความดันโลหิตสูง ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่ารวมทั้งผิวหนังแห้งและคัน อาการที่มือเท้า (คือ มีส่วนบวมนิ่มที่ผิวหนัง บางครั้งพร้อมกับอาการพองที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า) ท้องร่วง ล้า และเม็ดเลือดต่ำ ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอาจรบกวนการหายแผล และทำให้แผลเปิดหรือเลือดออก ถึงน้อยครั้ง แต่ลำไส้ก็อาจทะลุได้ด้วย[40]

เชิงอรรถและอ้างอิง แก้

    • "genesis", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) กำเนิด, การทำให้เกิด
    • "genesis", ศัพท์บัญญัติอังกฤษ-ไทย, ไทย-อังกฤษ ฉบับราชบัณฑิตยสถาน (คอมพิวเตอร์) รุ่น ๑.๑ ฉบับ ๒๕๔๕, (แพทยศาสตร์) ๑. สารยับยั้ง [= static ๓] ๒. สิ่งรั้ง, สิ่งยับยั้ง; (วิทยาศาสตร์) ตัวยับยั้ง
  1. Hayden, EC (April 2009). "Cutting off cancer's supply lines". Nature. 458 (7239): 686–7. doi:10.1038/458686b. PMID 19360048.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  2. Cancer.com [homepage on the Internet]. National Cancer Institute at the National Institutes of Health; 2011 [cited 18 March 2014]. Available from: "Archived copy". คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 8 February 2015. สืบค้นเมื่อ 2007-01-26.{{cite web}}: CS1 maint: archived copy as title (ลิงก์)
  3. Ng, EW; Adamis, AP (June 2005). "Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration". Canadian Journal of Ophthalmology. Journal Canadien d'Ophtalmologie. 40 (3): 352–68. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. PMID 15947805.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  4. 5.0 5.1 5.2 5.3 Folkman, J (2004). "Endogenous angiogenesis inhibitors". Apmis. 112 (7–8): 496–507. doi:10.1111/j.1600-0463.2004.apm11207-0809.x. PMID 15563312.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  5. 6.0 6.1 Cao, Y (April 2001). "Endogenous angiogenesis inhibitors and their therapeutic implications". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 33 (4): 357–69. doi:10.1016/s1357-2725(01)00023-1. PMID 11312106.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  6. Rini, BI (February 2007). "Vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma: current status and future directions". Clinical Cancer Research. 13 (4): 1098–106. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1989. PMID 17317817.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  7. 8.0 8.1 8.2 Nyberg, P; Xie, L; Kalluri, R (May 2005). "Endogenous inhibitors of angiogenesis". Cancer Research. 65 (10): 3967–79. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2427. PMID 15899784.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  8. Marti, Hugo H, "Vascular Endothelial Growth Factor", Madame Curie Bioscience Database, Landes Bioscience, สืบค้นเมื่อ 2012-01-25
  9. Kamphaus, GD; Colorado, PC; Panka, DJ; Hopfer, H; Ramchandran, R; Torre, A; Maeshima, Y; Mier, JW; Sukhatme, VP; Kalluri, R (January 2000). "Canstatin, a novel matrix-derived inhibitor of angiogenesis and tumor growth". The Journal of Biological Chemistry. 275 (2): 1209–15. doi:10.1074/jbc.275.2.1209. PMID 10625665.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  10. Lee, SJ; Nathans, D (March 1988). "Proliferin secreted by cultured cells binds to mannose 6-phosphate receptors". The Journal of Biological Chemistry. 263 (7): 3521–7. PMID 2963825.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  11. Gardlik, R; Behuliak, M; Palffy, R; Celec, P; Li, CJ (2011). "Gene therapy for cancer: bacteria-mediated anti-angiogenesis therapy". Gene therapy. 18 (5): 425–431.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  12. Xu, YF; Zhu, LP; Hu, B; Fu, GF; Zhang, HY; Wang, JJ; Xu, GX (2007). "A new expression plasmid in Bifidobacterium longum as a delivery system of endostatin for cancer gene therapy". Cancer gene therapy. 14 (2): 151–157.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  13. Farina, HG; Pomies, M; Alonso, DF; Gomez, DE (October 2006). "Antitumor and antiangiogenic activity of soy isoflavone genistein in mouse models of melanoma and breast cancer". Oncology Reports. 16 (4): 885–91. doi:10.3892/or.16.4.885. PMID 16969510.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  14. Kimura, Y; Kido, T; Takaku, T; Sumiyoshi, M; Baba, K (September 2004). "Isolation of an anti-angiogenic substance from Agaricus blazei Murill: its antitumor and antimetastatic actions". Cancer Science. 95 (9): 758–64. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb03258.x. PMID 15471563.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  15. Takaku, T; Kimura, Y; Okuda, H (May 2001). "Isolation of an antitumor compound from Agaricus blazei Murill and its mechanism of action". The Journal of Nutrition. 131 (5): 1409–13. doi:10.1093/jn/131.5.1409. PMID 11340091.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  16. Liu, Zhijun.; Schwimer, Joshua.; Liu, Dong.; Greenway, Frank L.; Anthony, Catherine T.; Woltering, Eugene A. "Black Raspberry Extract and Fractions Contain Angiogenesis Inhibitors". American Chemical Society.{{cite web}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  17. Stanley, G; Harvey, K; Slivova, V; Jiang, J; Sliva, D (April 2005). "Ganoderma lucidum suppresses angiogenesis through the inhibition of secretion of VEGF and TGF-beta1 from prostate cancer cells". Biochemical and Biophysical Research Communications. 330 (1): 46–52. doi:10.1016/j.bbrc.2005.02.116. PMID 15781230.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  18. Fisher, M; Yang, LX (May 2002). "Anticancer effects and mechanisms of polysaccharide-K (PSK) : implications of cancer immunotherapy". Anticancer Research. 22 (3): 1737–54. PMID 12168863.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  19. Oba, K; Teramukai, S; Kobayashi, M; Matsui, T; Kodera, Y; Sakamoto, J (June 2007). "Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curative resections of gastric cancer". Cancer Immunol Immunother. 56 (6): 905–11. doi:10.1007/s00262-006-0248-1. PMID 17106715.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  20. Kobayashi, H; Matsunaga, K; Oguchi, Y (1995). "Antimetastatic effects of PSK (Krestin), a protein-bound polysaccharide obtained from basidiomycetes: an overview". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 4 (3): 275–81. PMID 7606203.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  21. Lee, JS; Park, BC; Ko, YJ; Choi, MK; Choi, HG; Yong, CS; Lee, JS; Kim, JA (December 2008). "Grifola frondosa (maitake mushroom) water extract inhibits vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis through inhibition of reactive oxygen species and extracellular signal-regulated kinase phosphorylation". Journal of Medicinal Food. 11 (4): 643–51. doi:10.1089/jmf.2007.0629. PMID 19053855.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  22. Sliva, D; Jedinak, A; Kawasaki, J; Harvey, K; Slivova, V (April 2008). "Phellinus linteus suppresses growth, angiogenesis and invasive behaviour of breast cancer cells through the inhibition of AKT signalling". British Journal of Cancer. 98 (8): 1348–56. doi:10.1038/sj.bjc.6604319. PMC 2361714. PMID 18362935.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  23. Lee, YS; Kang, YH; Jung, JY; Lee, S; Ohuchi, K; Shin, KH; Kang, IJ; Park, JH; Shin, HK; Lim, SS และคณะ (October 2008). "Protein glycation inhibitors from the fruiting body of Phellinus linteus". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 31 (10): 1968–72. doi:10.1248/bpb.31.1968. PMID 18827365. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 19 December 2012.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  24. Rodriguez, SK; Guo, W; Liu, L; Band, MA; Paulson, EK; Meydani, M (April 2006). "Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate, inhibits vascular endothelial growth factor angiogenic signaling by disrupting the formation of a receptor complex". International Journal of Cancer. 118 (7): 1635–44. doi:10.1002/ijc.21545. PMID 16217757.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  25. 26.0 26.1 Smith, Roderick (6 May 2009). "Antiangiogenic Substances in Blackberries, Licorice May Aid Cancer Prevention". The Angiogenesis Foundation. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 14 February 2010. สืบค้นเมื่อ 27 May 2018.{{cite web}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)[แหล่งอ้างอิงทางการแพทย์ที่ไม่น่าเชื่อถือ?]
  26. Jeong, SJ; Koh, W; Lee, EO; Lee, HJ; Lee, HJ; Bae, H; Lü, J; Kim, SH (January 2011). "Antiangiogenic phytochemicals and medicinal herbs". Phytotherapy Research. 25 (1): 1–10. doi:10.1002/ptr.3224. PMID 20564543.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  27. Izuta, H; Chikaraishi, Y; Shimazawa, M; Mishima, S; Hara, H (December 2009). "10-Hydroxy-2-decenoic acid, a major fatty acid from royal jelly, inhibits VEGF-induced angiogenesis in human umbilical vein endothelial cells". Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 6 (4): 489–94. doi:10.1093/ecam/nem152. PMC 2781774. PMID 18955252.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  28. Bruemmer, D (February 2012). "Targeting angiogenesis as treatment for obesity". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 32 (2): 161–2. doi:10.1161/ATVBAHA.111.241992. PMID 22258895.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  29. Heier, JS (May 2013). "Neovascular age-related macular degeneration: individualizing therapy in the era of anti-angiogenic treatments". Ophthalmology. 120 (5 Suppl): S23-5. doi:10.1016/j.ophtha.2013.01.059. PMID 23642783.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  30. Chong, CR; Xu, J; Lu, J; Bhat, S; Sullivan, DJ; Liu, JO (April 2007). "Inhibition of angiogenesis by the antifungal drug itraconazole". ACS Chemical Biology. 2 (4): 263–70. doi:10.1021/cb600362d. PMID 17432820.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  31. Aftab, BT; Dobromilskaya, I; Liu, JO; Rudin, CM (November 2011). "Itraconazole inhibits angiogenesis and tumor growth in non-small cell lung cancer". Cancer Research. 71 (21): 6764–72. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167. PMID 21896639.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  32. Xu, J; Dang, Y; Ren, YR; Liu, JO (March 2010). "Cholesterol trafficking is required for mTOR activation in endothelial cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (10): 4764–9. doi:10.1073/pnas.0910872107. PMC 2842052. PMID 20176935.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  33. Ramucirumab (Cyramza) package insert
  34. "Evolving Therapeutic Paradigms for Advanced Prostate Cancer". 2011. {{cite journal}}: Cite journal ต้องการ |journal= (help)
  35. Rosenfeld, PJ; Brown, DM; Heier, JS; Boyer, DS; Kaiser, PK; Chung, CY; Kim, RY (October 2006). "Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration". The New England Journal of Medicine. 355 (14): 1419–31. doi:10.1056/NEJMoa054481. PMID 17021318.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  36. FDA News Release on Avastin, สืบค้นเมื่อ 15 April 2014
  37. Kim, JH; Scialli, AR (July 2011). "Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease". Toxicological Sciences. 122 (1): 1–6. doi:10.1093/toxsci/kfr088. PMID 21507989.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  38. Blázquez, C; González-Feria, L; Alvarez, L; Haro, A; Casanova, ML; Guzmán, M (August 2004). "Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas". Cancer Research. 64 (16): 5617–23. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3927. PMID 15313899.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  39. 40.0 40.1 Elice, F; Rodeghiero, F (April 2012). "Side effects of anti-angiogenic drugs". Thrombosis Research. 129 Suppl 1: S50-3. doi:10.1016/S0049-3848(12)70016-6. PMID 22682133.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  40. Maitland, ML; Kasza, KE; Karrison, T; Moshier, K; Sit, L; Black, HR; Undevia, SD; Stadler, WM; Elliott, WJ; Ratain, MJ (October 2009). "Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment". Clinical Cancer Research. 15 (19): 6250–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0058. PMC 2756980. PMID 19773379.{{cite journal}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)

แหล่งข้อมูลอื่น แก้